InteraktionenSofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach der Einnahme von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch absorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 (CES1) und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Genetische CES1-Polymorphismen könnten die Hydrolyse von Sofosbuvir und in der Folge die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einschränken. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90% der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte. Ungefähr 4% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe "Pharmakokinetik" ). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.
Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters Pgp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke Pgp Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird, und sollten deshalb nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit Pgp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen Pgp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.
Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und über Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Wirkung einer Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
Andere Interaktionen
Einzelheiten zu Interaktionen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst (wobei das 90%-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (geometric leastsquares mean, GLSM) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 3: Interaktionen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzent Empfehlung hinsichtlich der
therapeutischer ration. Mittleres Verhältnis gleichzeitigen Anwendung mit Sovaldi
Anwendung (90-%-Konfidenzintervall) der AUC,
Cmax, Cmina,b
ANALEPTIKA
Modafinil Interaktionen nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die
Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 gleichzeitige Anwendung von Sovaldi
mit Modafinil zu einer niedrigeren
Konzentration von Sofosbuvir und somit
zu einer verminderten therapeutischen
Wirkung von Sovaldi führt. Eine
gleichzeitige Anwendung wird nicht
empfohlen.
ANTIARRHYTHMIKA
Amiodaron Die Wirkung auf die Amiodaron- und Die gleichzeitige Anwendung von
Sofosbuvir-Konzentration ist nicht Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen
bekannt. Regime kann eine schwere
symptomatische Bradykardie bewirken.
Nur anwenden, wenn keine alternative
Behandlung verfügbar ist. Eine
engmaschige Überwachung wird
empfohlen, wenn dieses Arzneimittel
gleichzeitig mit Sovaldi angewendet
wird (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte
Wirkungen" ).
ANTIKOAGULANZIEN
Vitamin-K-Antagonist Interaktionen nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung des
en INR-Wertes wird mit allen
Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies
ist durch Veränderungen der
Leberfunktion während der Behandlung
mit Sovaldi begründet.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Phenyto Interaktionen nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die
in Phenobarbital Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 gleichzeitige Anwendung von Sovaldi
Oxcarbazepin mit Carbamazepin, Phenytoin,
Phenobarbital oder Oxcarbazepin zu
einer niedrigeren Konzentration von
Sofosbuvir und somit zu einer
verminderten therapeutischen Wirkung
von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige
Anwendung wird nicht empfohlen.
ANTIBIOTIKA GEGEN
MYKOBAKTERIEN
Rifabutin Rifampicin Interaktionen nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die
Rifapentin Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 gleichzeitige Anwendung von Sovaldi
mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer
niedrigeren Konzentration von
Sofosbuvir und somit zu einer
verminderten therapeutischen Wirkung
von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige
Anwendung wird nicht empfohlen.
Sovaldi sollte nicht zusammen mit
Rifampicin, einem starken intestinalen
P-gp-Induktor, angewendet werden
(siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
PFLANZLICHE PRÄPARAT
E
Johanniskraut Interaktionen nicht untersucht. Sovaldi sollte nicht zusammen mit
(Hypericum perforatu Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 Johanniskraut, einem starken
m) intestinalen P-gp-Induktor, angewendet
werden (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
NARKOTISCHE ANALGETI
KA
Methadonf (Methadon- R-Methadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
Erhaltungstherapie ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 oder Methadon ist nicht erforderlich,
[30 bis 130 mg/tägli (0,77; 1,14) S-Methadon ↔ Cmax 0,95 wenn Sofosbuvir und Methadon
ch]) (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) gleichzeitig angewendet werden.
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC
1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA)
GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA)
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporine (600-mg Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
-Einzeldosis) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) oder Ciclosporin ist nicht
Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) erforderlich, wenn Sofosbuvir und
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) Ciclosporin gleichzeitig angewendet
GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ werden. Bei gleichzeitiger Anwendung
AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) mit Sovaldi wird eine Überwachung der
therapeutischen Konzentration von
Ciclosporin empfohlen.
Tacrolimuse (5-mg-Ei Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
nzeldosis) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) oder Tacrolimus ist nicht
Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) erforderlich, wenn Sofosbuvir und
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) Tacrolimus gleichzeitig angewendet
GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ werden. Bei gleichzeitiger Anwendung
AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) mit Sovaldi wird eine Überwachung der
therapeutischen Konzentration von
Tacrolimus empfohlen.
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: REVERSE-T
RANSKRIPTASE-INHIBIT
OREN
Efavirenzf (600 mg Efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
einmal täglich)d AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 oder Efavirenz ist nicht erforderlich,
(0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 wenn Sofosbuvir und Efavirenz
(0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) gleichzeitig angewendet werden.
Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77
(0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Emtricitabinf (200 Emtricitabin ↔ Cmax 0,97 (0,88; Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
mg einmal täglich)d 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin oder Emtricitabin ist nicht
1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax erforderlich, wenn Sofosbuvir und
0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; Emtricitabin gleichzeitig angewendet
1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax werden.
0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76;
0,92) Cmin (NA)
Tenofovirdisoproxilf Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
umaratf (300 mg AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 oder Tenofovirdisoproxilfumarat ist
einmal täglich)d (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir
(0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) und Tenofovirdisoproxilfumarat
Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 gleichzeitig angewendet werden.
(0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Rilpivirinf (25 mg Rilpivirin ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
einmal täglich) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 oder Rilpivirin ist nicht
(0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 erforderlich, wenn Sofosbuvir und
(0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Rilpivirin gleichzeitig angewendet
Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 werden.
(0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (NA)
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: HIV-PROTE
ASEINHIBITOREN
Darunavir geboostet Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
mit Ritonavirf AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 oder (mit Ritonavir geboostetem)
(800/100 mg einmal (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 Darunavir ist nicht erforderlich, wenn
täglich) (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Sofosbuvir und Darunavir gleichzeitig
Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 angewendet werden.
(0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (NA)
ANTIVIRALE MITTEL
GEGEN HIV: INTEGRASE
INHIBITOREN
Raltegravirf (400 Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir
mg einmal täglich) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 oder Raltegravir ist nicht
(0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 erforderlich, wenn Sofosbuvir und
(0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Raltegravir gleichzeitig angewendet
Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 werden.
(0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (NA)
ORALE KONTRAZEPTIVA
Norgestimat/ Ethinyl Norgestromin ↔ Cmax 1,07 (0,94; Sofosbuvir kann zusammen mit
estradiol 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin hormonellen Kontrazeptiva angewendet
1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax werden.
1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98;
1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Ethinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97;
1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin
0,99 (0,80; 1,23)
NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend
a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00
b Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.
c Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
d Verabreicht als Atripla
e Bioäquivalenzgrenzen 80%-125%
f Äquivalenzgrenzen 70%-143%
Arzneimittel, die starke Pgp-Induktoren im Darm sind (Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung vermindert wird. Aus diesem Grund sollte Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit bekannten Pgp-Induktoren angewendet werden.
Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Arzneimittelinteraktionen vor. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
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