InteraktionenEs wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Vokanamet durchgeführt; mit den Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) von Vokanamet sind jedoch entsprechende Studien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2000 mg einmal täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin bzw. Metformin.
Canagliflozin
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.
Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe "Pharmakokinetik" ). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
In-vivo-Daten
Wirkung anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Canagliflozin verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die eine Vokanamet Dosis mit 50 mg Canagliflozin zweimal täglich erhalten, überwacht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich kann in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten momentan Canagliflozin 50 mg zweimal täglich tolerieren und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen.
Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin1 geometrischen
Arzneimittels1 Mittelwerte (Verhält
nis mit/ohne gleichz
eitig verabreichtes
Arzneimittel)Keine
Auswirkung = 1,0
AUC2(90% KI) Cmax(90% KI)
Eventuell Dosisanpas
sung notwendig
(siehe vorstehende
Angaben im Text):
Rifampicin 600 mg einmal 300 mg 0,49(0,44; 0,54) 0,72(0,61; 0,84)
täglich während 8
Tagen
Keine Dosisanpassung
von Canagliflozin
nötig für:
Ciclosporin 400 mg 300 mg einmal 1,23(1,19; 1,27) 1,01(0,91; 1,11)
täglich während 8
Tagen
Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal 0,91(0,88; 0,94) 0,92(0,84; 0,99)
und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
Levonorgestrel Tagen
Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal 1,12(1,08; 1,17) 1,15(1,06; 1,25)
während 35 Tagen täglich während 7
Tagen
Metformin 2000 mg 300 mg einmal 1,10(1,05; 1,15) 1,05(0,96; 1,16)
täglich während 8
Tagen
Probenecid 500 mg zweimal 300 mg einmal 1,21(1,16; 1,25) 1,13(1,00; 1,28)
täglich während 3 täglich während 17
Tagen Tagen
1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
Wirkung von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Lithium: Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Canagliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.
Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Dosis von Canagliflo Verhältnis der
ichtes Arzneimittel ig verabreichten zin¹ geometrischen
Arzneimittels¹ Mittelwerte(Verhältn
is mit/ohne gleichze
itig verabreichtes
Arzneimittel)Keine
Auswirkung = 1,0
AUC² (90% KI) Cmax (90% KI)
Ad klinische Relevan
z siehe Angaben im
Text:
Digoxin 0,5 mg einmal 300 mg einmal Digoxin 1,20(1,12; 1,28) 1,36(1,21; 1,53)
täglich am ersten täglich während 7
Tag gefolgt von Tagen
0,25 mg einmal
täglich während 6
Tagen
Keine Dosisanpassung
des gleichzeitig
verabreichten
Arzneimittels nötig
für:
Ethinylestradiol 0,03 mg Ethinylestra 200 mg einmal Ethinylestradiol 1,07(0,99; 1,15) 1,22(1,10; 1,35)
und Levonorgestrel diol und 0,15 mg täglich während 6
Levonorgestrel Tagen
Levonorgestrel 1,06(1,00; 1,13) 1,22(1,11; 1,35)
Glibenclamid 1,25 mg 200 mg einmal Glibenclamid 1,02(0,98; 1,07) 0,93(0,85; 1,01)
täglich während 6
Tagen
3-Cis-hydroxy-Gliben 1,01(0,96; 1,07) 0,99(0,91; 1,08)
clamid
4-Trans-hydroxy-Glib 1,03(0,97; 1,09) 0,96(0,88; 1,04)
enclamid
Hydrochlorothiazid 25 mg einmal täglich 300 mg einmal Hydrochlorothiazid 0,99(0,95; 1,04) 0,94(0,87; 1,01)
während 35 Tagen täglich während 7
Tagen
Metformin 2000 mg 300 mg einmal Metformin 1,20(1,08; 1,34) 1,06(0,93; 1,20)
täglich während 8
Tagen
Paracetamol 1000 mg 300 mg zweimal Paracetamol 1,06³(0,98; 1,14) 1,00(0,92; 1,09)
täglich während 25
Tagen
Simvastatin 40 mg 300 mg einmal Simvastatin 1,12(0,94; 1,33) 1,09(0,91; 1,31)
täglich während 7
Tagen
Simvastatinsäure 1,18(1,03; 1,35) 1,26(1,10; 1,45)
Warfarin 30 mg 300 mg einmal (R)-Warfarin 1,01(0,96; 1,06) 1,03(0,94; 1,13)
täglich während 12
Tagen
(S)-Warfarin 1,06(1,00; 1,12) 1,01(0,90; 1,13)
INR 1,00(0,98; 1,03) 1,05(0,99; 1,12)
1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
3 AUC0-12h.
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Metformin
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.
Wirkung von Metformin auf andere Arzneimittel
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Andere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
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