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Fachinformation zu Zoledronat-Acino Osteo 5 mg, Infusionslösung i.v.:Acino Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pro 100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung von Morbus Paget des Knochens (Osteodystrophia deformans).

Dosierung/Anwendung

Zoledronat-Acino Osteo 5 mg muss mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über mindestens 15 Minuten infundiert werden.
Zur zusätzlichen Behandlung mit Kalzium und Vitamin D s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat-Acino Osteo als Einzel-dosis einmal jährlich empfohlen.
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen für eine Behandlung von mehr als 3 Jahren vor.
Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat-Acino Osteo. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.
Zur Behandlung des Morbus Paget wird eine einmalige intravenöse Infusion von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg empfohlen.
Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholung der Behandlung (nach 1 Jahr) liegen nicht vor. Zoledronat-Acino Osteo 5 mg sollte nur von Ärzten resp. Ärztinnen verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben.
Spezielle Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min sollte Zoledronat-Acino Osteo 5 mg nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten ab 65 Jahre
Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination bei älteren Patienten ähnlich sind wie bei jüngeren.
Kinder und Jugendliche
Wegen des Fehlens an Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, wird Zoledronat-Acino Osteo 5 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance < 35 ml/min.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
Hypokalzämie.
Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zoledronat-Acino Osteo 5 mg enthält den Wirkstoff Zoledronsäure, welcher in der Onkologie angewandt wird. Patienten welche bereits mit Zoledronsäure behandelt werden, dürfen nicht mit Zoledronat-Acino Osteo 5 mg behandelt werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 35ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:
Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat-Acino Osteo Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 – Patientenalter in Jahren) × Patien-tengewicht in kg]: [72 × Serum-Kreatinin in mg/dl) × (0,85, bei Frauen).
Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwa-chen.
Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat-Acino Osteo 5 mg-Infusion.
Zoledronat-Acino Osteo 5 mg sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg angemessen hydratisiert sein.
Eine einzelne Dosis von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat-Acino Osteo 5 mg durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt oder die Ärztin sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenauf-bau bei Behandlung mit Biphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg eine Gabe von 50’000 bis 125’000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.
Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat-Acino täglich 1’000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden.
Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat-Acino Osteo 5 mg) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
Über Kieferosteonekrosen wurde primär bei Krebspatienten berichtet, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Risikofaktoren für Osteonekrosen im Kieferbereich sind Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Therapie mit Kortikosteroiden, schlechte Mundhygiene, lokale Infektionen, einschliesslich Osteomyelitis. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen oder bereits vorhandenen Zahnerkrankungen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.
Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet. Der Abbruch der Bisphosphonatbehandlung sollte nach Untersuchung des Patienten erwogen werden, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung. Ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht gefunden, da solche Frakturen auch bei Patienten auftreten, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
Patienten, die mit Bisphosphonaten (einschliesslich Zoledronat-Acino Osteo 5 mg) behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung sollten Patienten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermeiden. Bei Patienten, welche während der Bisphosphonat-Behandlung eine Kieferosteonekrose entwickeln, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Bedingungen verschlimmern.
Allgemein
Die Häufigkeit von medikamentenassoziierten Symptomen, die innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg eintreten, kann durch die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg reduziert werden.

Interaktionen

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden, daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat-Acino Osteo 5 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann die systemische Exposition von begleitenden Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, erhöht sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat-Acino Osteo 5 mg ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegt keine Information vor, dass Zoledronat-Acino Osteo 5 mg die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zoledronat-Acino Osteo 5 mg wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18,1%), Myalgie (9,4%), grippe-ähnliche Symptome (7,8%), Arthralgie (6,8%) und Kopfschmerzen (6,5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg reduziert werden.
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1’000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
Immunsystem
Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
Infektionen
Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Anämie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie, verringerter Appetit, Hypokalzämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angstgefühle.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Dysgeusie.
Augen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen.
Selten: Uveitis, Episkleritis, Iritis.
Unbekannt: Skleritis und Orbita-Entzündung.
Ohren und Labyrinth
Gelegentlich: Vertigo.
Kardiovaskuläres System
Gelegentlich: Hypertonie, Flush, Vorhofflimmern.
Unbekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
Atmungsorgane
Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Gelegentlich: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Bauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Obstipation, trockener Mund, Ösophagitis, Gastritis.
Haut
Häufig: Nachtschweiss.
Gelegentlich: Rash, Hyperhidrosis, Erythem, Juckreiz.
Muskelskelettsystem
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen.
Gelegentlich: Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung, Muskel-spasmen, Schulterschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche, Flankenschmerzen.
Einzelfälle: Osteonekrose des Kiefers.
Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Biphosphonatbehandlung berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhtes Serum-Kreatinin, Pollakisurie, Proteinurie.
In seltenen Fällen** wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen Risikofaktoren, wie z.B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydratation im Zeitraum nach der Infusion, über dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet.
** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis der ver-fügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.
Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber (13,8%).
Häufig: grippeartige Symptome, Kältegefühl, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein.
Gelegentlich: periphere Ödeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nicht-kardiale Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerzen.
Unbekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen über akute Intoxikationen mit Zoledronat-Acino Osteo 5 mg vor. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Eine klinisch relevante Hypokalzämie sollte durch eine Infusion von Kalziumgluconat ausgeglichen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung der Bisphosphonate auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen. Nach intravenöser Gabe reichert sich Zoledronsäure rasch im Knochen an und zwar vorzugsweise – wie andere Bisphosphonate – an Stellen mit hohem Knochenumbau. Molekularer Hauptangriffsort der Zoledronsäure im Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat (FPP)-Synthetase, was aber andere Wirkmechanismen nicht ausschliesst. Die relativ lange Wirksamkeit von Zoledronsäure wird ihrer hohen Bindungsaffinität zur katalytischen Bindungsstelle von FPP-Synthase und ihrer hohen Affinität zu Knochenmineralien zugeschrieben.
In Langzeitstudien inhibiert Zoledronsäure die Knochenresorption ohne die Knochenbildung, Mineralisierung oder die mechanischen Knocheneigenschaften negativ zu beeinflussen. Histomorphometrische Daten zeigten eine dosisabhängige Abnahme der Osteoklastenaktivität und Reduktion der Aktivierung neuer Umbauzonen in der Spongiosa und Compacta.
Klinische Wirksamkeit
Postmenopausale Osteoporose
In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie an 7’736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤–1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤–2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1’000 bis 1’500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1’200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3’045, Placebo 3’039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5’661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronsäure 3,3% vs. Placebo 10,9%, (p <0,0001, RR 0,30 [CI 0,24, 0,38]).
Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1,44% für Zoledronsäure -Patientinnen verglichen mit 2,49% für Placebo-Patientinnen (p= 0,0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8,4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12,8% (p <0,0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0,5% vs. 2,6% (p <0,0001) und periphere Frakturen bei 8,0% vs. 10,7% der Patientinnen (p <0,001).
Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6,7%, an der gesamten Hüfte um 6,0%, am Oberschenkelhals um 5,1% und am distalen Radius um 3,2%.
Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n= 89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p <0,0001).
Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p <0,01).
Morbus Paget
Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget unter-sucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26,7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normali-sierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p <0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern
C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
Bei 141 von 143 Patienten, welche im Mittel über 18 Monate weiterverfolgt wurden, bleibt das therapeutische Ansprechen erhalten.
Die Wirkung auf krankheitsbedingte Schmerzen ist ungenügend untersucht.
Daten zur Auswirkung auf Frakturen sind bei der kurzen Studiendauer von 6 Monaten nicht vorhanden.
Die Wirkung auf den Knochenumbau im gesunden Knochen wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Die Wirkung auf den pathologischen Knochenprozess ist nicht durch histomorphometrische Daten anhand von Knochenbiopsien untersucht worden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion.
Distribution
In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 43–55% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
Metabolismus
Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04 ± 2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
Zoledronsäure wird hauptsächlich an Knochengewebe gebunden. Die Aufnahme in die Kno-chen ist typisch für alle Bisphosonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang.
Elimination
Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0,24 h und t½β = 1,87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und Betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22–143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0–24 h) um ungefähr 30–40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50–80 ml/min) oder mässige (Cl = 30–50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxikologie
Teratologische Untersuchungen erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg KG) beobachtet. An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalziumspiegel.
Mutagenität und Karzinogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Karzinogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Zoledronat-Acino Osteo 5 mg-Infusionslösung darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, in Kontakt kommen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Zoledronat-Acino Osteo 5 mg ist für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung aufzubewahren.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Zoledronat-Acino Osteo 5 mg darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit ihnen zusammen i.v. verabreicht werden. Die Anwendung von Zoledronat-Acino Osteo 5 mg (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Nur für den Einmalgebrauch. Etwaige nicht verwendete Lösung sollte entsorgt werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Zulassungsnummer

63257 (Swissmedic).

Packungen

Zoledronat-Acino Osteo 5 mg, Infusionslösung: 1 (B)

Zulassungsinhaberin

Acino Pharma AG, Liesberg.

Stand der Information

Oktober 2011.

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