Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 2,58 – 3,05 mg Natrium pro Filmtablette, entspricht 0,30 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
Hilfsstoffe
Filmtabletten:
Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 3,92 – 5,88 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG 4000, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.
Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 6,50 – 8,93 mg Natrium pro Tablette.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
Tablettenkern: D-Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0,11 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), silifizierte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Acesulfam-Kalium, Sucralose, Natriumstearylfumarat (entspricht 0,45 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), Erdbeersahnearoma.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Macrogol/PEG 4000, Talkum, Titandioxid, gelbes Eisenoxid (Der Filmüberzug enthält 0,03 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).
Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0,90 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 14kg, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Überblick über die Darreichungsformen
Triumeq ist erhältlich in Form von Filmtabletten für erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg. Triumeq Filmtablette sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 25 kg verabreicht werden, da die Dosis mit der Filmtablette nicht gesenkt werden kann.
Triumeq ist ausserdem erhältlich in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg.
Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir aus Filmtabletten und aus Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht ab 25 kg werden die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen aufgrund der unzureichenden Dosierung der Komponenten Abacavir und Lamivudin nicht empfohlen.
Es sollten die für die jeweilige Formulierung spezifischen Dosierungsempfehlungen befolgt werden (siehe unten «Übliche Dosierung» sowie «Kinder und Jugendliche»), was besonders zu beachten ist bei Patienten, die von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten umgestellt werden sollen.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis Triumeq Filmtabletten bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit mindestens 25 kg Körpergewicht beträgt eine Filmtablette pro Tag.
Versäumte Dosis
Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Triumeq versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
Triumeq Filmtablette ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, siehe «Spezielle Dosierungsanweisung - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
Ein separates Einzelpräparat mit Dolutegravir (Tivicay Filmtabletten oder dispergierbare Tabletten) steht zur Verfügung, wenn aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Tabelle 2 für Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg, siehe «Interaktionen» für Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg).
Da bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden.
Filmtabletten:
Daher wird Triumeq bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit Nierenfunktionsstörungen und einem Gewicht weniger als 25 kg vor. Daher wird Triumeq nicht empfohlen bei Jugendlichen sowie Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg und einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte die grössere Häufigkeit von Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie von eventuellen Begleiterkrankungen und -therapien bedacht werden.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg
Die empfohlene Dosis beträgt eine Triumeq Filmtablette pro Tag bei Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (Übliche Dosierung).
Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg
Triumeq Filmtabletten werden nicht für die Behandlung von Kindern, welche ein Körpergewicht unter 25 kg haben, empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist.
Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg
Die empfohlene Dosis von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Gewicht und ist nachfolgend in Tabelle 1 aufgeführt. Siehe auch «Art der Anwendung».
Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg

Kinder mit einem Gewicht unter 14 kg
Triumeq ist für die Anwendung in bei Kindern mit einem Gewicht unter 14 kg nicht zugelassen.
Gleichzeitige Anwendung mit starken Enzyminduktoren bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg
Die empfohlene Dosis von Dolutegravir ist entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu ändern, wenn Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zusammen mit Etravirin (ohne geboosterte Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin angewendet werden.
Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Enzyminduktoren

* In den genannten Fällen ist die entsprechende Fachinformation für Dolutegravir zu konsultieren.
** Bei pädiatrischen Patienten sollte die 1x tägliche Dolutegravir-Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital.
Art der Anwendung
Triumeq Filmtabletten können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind in 20 ml Trinkwasser aufzulösen. Sie sollte(n) vor der Einnahme völlig aufgelöst sein.
Die Arzneimitteldosis muss innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, sollte die Suspension verworfen werden und eine neue Dosis zubereitet werden.
Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerstossen werden (siehe Gebrauchsanweisung in der Packung).
Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Kontraindikationen

Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels wegen des hohen Risikos für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion (HSR) gegen Abacavir (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Triumeq darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) wegen Interaktionen mit Dolutegravir (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Triumeq kontraindiziert.
Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir (auch unabhängig vom HLA-B*5701-Status) oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unterschiedliche Formulierungen von Triumeq sind nicht austauschbar
Die Bioverfügbarkeit aus Triumeq Filmtabletten und aus Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar und deshalb nicht direkt austauschbar (siehe «siehe Pharmakokinetik»). Wenn ein pädiatrischer Patient von den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu den Filmtabletten wechselt, muss die Dosierung angepasst werden (siehe «Dosierung/Verabreichung»). Eine falsche Dosierung einer bestimmten Formulierung kann zu einer Unterdosierung, Verlust der therapeutischen Wirkung und der möglichen Entwicklung einer Resistenz oder möglicher klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen, aufgrund einer höheren Exposition gegenüber den einzelnen Bestandteilen, führen.
In Folgenden sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Wirkstoffe Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert (siehe klinische Beschreibung einer HSR unten und «Unerwünschte Wirkungen»), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweist, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine HSR auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Hypersensitivitätsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer HSR gegen Abacavir. HSR gegen Abacavir wurden aber in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.
Folgende Punkte sind zu beachten:
·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
·Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Triumeq durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
·Bei allen mit Triumeq behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
·Bei HSR-Verdacht muss Triumeq auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Triumeq nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Triumeq Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
·Nach Abbruch einer Triumeq Behandlung aufgrund einer vermuteten HSR darf Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, NIE WIEDER eingenommen werden.
·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
·Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Triumeq wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
Klinische Beschreibung einer Dolutegravir HSR:
Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, berichtet worden, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschliesslich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren.
Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
Laktatazidose
Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.
Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
Serumlipide und Blutglucose
Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion
Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV
Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin bei der Behandlung der chronischen HBV bei Personen, die gleichzeitig mit HIV-1 und HBV infiziert sind, wurde nicht nachgewiesen. Das Auftreten von HBV-Varianten, die mit einer Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, wurde bei HIV-1-infizierten Personen berichtet, die Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien bei gleichzeitiger Infektion mit HBV erhalten haben. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen an Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit HIV-1 und HBV infiziert sind, sollte eine zusätzliche Behandlung zur angemessenen Therapie der chronischen HBV in Betracht gezogen werden; andernfalls ist ein alternatives Regime in Betracht zu ziehen.
Schwere akute Exazerbationen der HBV-Erkrankung bei Patienten mit HIV-1- und HBV-Koinfektion
Schwere akute Exazerbationen von HBV wurden bei Patienten berichtet, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind und Lamivudin-haltige Produkte abgesetzt haben. Dies kann auch bei Absetzen von Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auftreten. Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind und Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen absetzen, sollten für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung mit Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen engmaschig mit klinischen und labortechnischen Nachuntersuchungen überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Anti-HBV-Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose. Eine Verschlimmerung der Hepatitis nach der Behandlung kann zu einer hepatischen Dekompensation und Leberversagen führen kann.
Hepatotoxizität
Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq. Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette/Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Opportunistische Infektionen
Auch unter Triumeq besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.
Infektionsübertragung
Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin-Fachinformation indiziert. Da diese mit Triumeq nicht erreicht werden kann, sollte Triumeq abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
Myokardinfarkt
In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.
Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.
Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Triumeq beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Triumeq darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen»).
Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).
Triumeq sollte mit keinem anderen Arzneimittel, das einen oder mehrere derselben Wirkstoffe enthält (Dolutegravir, Abacavir und/oder Lamivudin), verwendet werden.
Die empfohlene Dosis von Dolutegravir sollte angepasst werden, wenn es zusammen mit Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir und Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wird (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und zu einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen» für Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg oder «Dosierung/Anwendung - Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg»).
Die Kombination von Lamivudine mit Cladribin ist nicht empfohlen.

Interaktionen

Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Triumeq vorkommen. Es wird keine relevante Interaktion zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erwartet, da diese Wirkstoffe jeweils andere Metabolisierungs- und Eliminationswege haben. In einem Vergleich zwischen zwei Studien waren die Abacavir- und Lamivudinexpositionen ähnlich bei Gabe der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC und bei Gabe der Fixdosiskombination ABC/3TC alleine.
Wirkung von Triumeq auf andere Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp (P-Glykoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 3).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch in vivo keine wesentlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir Potenzial zur Hemmung von Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) hat und ein begrenztes Potenzial zur Hemmung des durch CYP3A4-vermittelten Metabolismus. Lamivudin hemmt oder induziert CYP3A4 nicht. Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren anderer CYP-Enzyme (z.B. CYP 2C9 oder CYP 2D6) und zeigten keine oder lediglich eine schwache Hemmwirkung auf OATP1B3, BCRP und Pgp bzw. MATE2-K. Darüber hinaus zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter MATE1 oder OCT3; Abacavir zeigt eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 und OCT2. Abacavir und Lamivudin haben daher vermutlich keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen, die als Substrate dieser Enzyme oder Transportmoleküle dienen.
Obwohl sich in vitro Abacavir als Hemmer von MATE1 und Lamivudin als Hemmer von OCT1 und OCT2 erweisen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei therapeutischen Wirkstoffexpositionen (bis zu 600 mg bei Abacavir und 300 mg bei Lamivudin) einen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Transporter ausüben, gering.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Triumeq
Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 3).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben, aber ein Einfluss auf die anderen Komponenten von Triumeq ist theoretisch möglich.
Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich: Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq (siehe Tabelle 3, für Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg oder Tabelle 2 «Dosierung/Anwendung - Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg»). Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Abacavir und Lamivudin ist gering. Abacavir und Lamivudin unterliegen keiner wesentlichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus (5 bis 10%), der geringen Bindung an Plasmaproteine und der fast vollständigen renalen Clearance gering.
Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
Abacavir und Lamivudin sind in vitro zwar Substrate von BCRP und Pgp, doch gehen aus klinischen Studien keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- bzw. BCRP-Hemmer) hervor, und Hemmer dieser Efflux-Transporter dürften die Verfügbarkeit von Lamivudin aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit kaum beeinträchtigen. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings war der resultierende Anstieg von einer Grössenordnung, die nicht als klinisch relevant eingestuft wird, so dass eine Dosisanpassung nicht empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen nach unten benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation. Wenn eine Dosisanpassung nach oben benötigt wird, können dazu die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) zusätzlich verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten. Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 3, 4 und 5 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
Tabelle 4: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance
Tabelle 5: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ Abnahme, ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = höchste gemessene Konzentration

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Triumeq in der Schwangerschaft vor. Triumeq sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
Zwei Beobachtungsstudien über Schwangerschaftsausgänge in Botswana (Tsepamo) und Eswatini mit insgesamt mehr als 14'000 Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungen erhielten, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhielten, im Vergleich zu Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis eine nicht Dolutegravir-haltige Behandlung erhielten, oder zu Säuglingen von HIV-negativen Frauen. Diese Studien widerlegen das ursprüngliche Resultat einer vorläufigen Analyse der Tsepamo-Studie, das auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko hindeutete.
In der Tsepamo-Studie, die über 9'460 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,11 % (10/9'460). Dies entsprach der Prävalenz bei nicht Dolutegravir-haltigen Behandlungsschemata (0,11 %; 25/23'664) und unterschied sich nicht signifikant von der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,07 %; 108/170'723).
In der Eswatini-Studie, die über 4'800 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,08 % (4/4'832), was der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV entsprach (0,08 %; 13/17'270).
Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten.
Ausgewertete Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) von über 870 Dolutegravir, über 1'450 Abacavir- und über 5'600 Lamivudin-Expositionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate hin.
In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Dolutegravir-Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert (siehe «Präklinische Daten»).
Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei HIV-infizierten Schwangeren lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf das Neugeborene liegen keine hinreichenden Daten vor.
Mitochondriale Dysfunktion: Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Lamivudin und Abacavir wurden mit Befunden in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
Beim Menschen wird Dolutegravir in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median 0,033).
Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt. Daher soll Triumeq während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Triumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrundeliegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Daten aus klinischen Studien
Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet, die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:
Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.
Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.
Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).
Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten.
Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung

* Post-Marketing-Erfahrung
Laborwert-Veränderungen
In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipide und Blutglucosewerte auftreten.
Pädiatrische Population
Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen untersucht.
Den verfügbaren Daten zu Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen , traten keine zusätzlichen Sicherheitsprobleme auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI-Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.
Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Abacavir oder Lamivudin festgestellt.
Behandlung
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch peritoneale Dialyse oder durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR13
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.
Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase (RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamik
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.
Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90. Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Resistenz in vitro (Dolutegravir)
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten
In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO und ARIA) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu verleihen.
Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro. M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir bewirkt.
Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination Abacavir/Lamivudin.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral naive Patienten
Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten antiretroviral therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).
In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 7 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.
§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom
EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
In der SPRING-2-Studie war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) nach 96 Wochen noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.
Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation.
In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter einer Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
Antiretroviral naive Patientinnen
In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC Filmtabletten 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.
Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG/ABC/3TC war auf weniger virologisches Versagen (Daten im Zeitfenster nicht unter 50 Kopien/ml: 2% vs 6%), teilweise aber auch auf weniger Studienabbrüche (Abbrüche aus anderen Gründen als fehlende Wirksamkeit, jedoch nicht unter 50 Kopien/ml: 3% vs 7%; Abbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Tod: 4% vs 7%) im Vergleich zum ATV+RTV+TDF/FTC-Arm zurückzuführen.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.
Pädiatrische Patienten
Die Anwendung von Triumeq bei Kindern basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien P1093/ING112578 und ARROW (siehe unten) sowie IMPAACT 2019 weiter unterstützt (siehe «Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche»).
In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen (meist nicht mit ABC/3TC) bei INSTI-naiven HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht, die sowohl vor- als auch nicht vorbehandelt waren. Die Teilnehmenden wurden nach Alterskohorten stratifiziert (aufgrund zunehmender internationaler Empfehlungen für die pädiatrische Dosierung wurde die Einschreibung nach Gewichtsklassen vorgenommen); Teilnehmende im Alter von 12 bis unter 18 Jahren wurden in Kohorte I, Teilnehmende im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in die Kohorte II eingeschlossen. In beiden Kohorten erreichten 67% (16/24) der Teilnehmenden, welche die empfohlene Dosis (entsprechend Gewicht und Alter) erhielten, HIV-1-RNA-Konzentrationen von unter 50 Kopien pro ml in Woche 48 (Schnappschussalgorithmus).
Abacavir und Lamivudin einmal täglich versus zweimal täglich wurden jeweils in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht mit DTG) in einer randomisierten, multizentrischen Studie (ARROW) an HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten untersucht. Die Teilnehmenden, die zu der einmal täglichen Dosis (n = 336) randomisiert waren und mindestens 14 kg und weniger als 20 kg wogen, erhielten Abacavir 300 mg und Lamivudin 150 mg; mindestens 20 kg und weniger als 25 kg wogen, erhielten Abacavir 450 mg und Lamivudin 225 mg und mindestens 25 kg wogen, erhielten Abacavir 600 mg und Lamivudin 300 mg (entweder getrennt oder als Fixdosiskombination). In Woche 96 wiesen 69% der Teilnehmenden, die einmal täglich Abacavir und Lamivudin in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht DTG) erhielten, eine HIV-1-RNA-Konzentration von unter 80 Kopien pro ml auf.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Pharmakokinetik

Die Triumeq Filmtablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzelfilmtablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62).
Die relative Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist vergleichbar mit der von Filmtabletten, wohingegen die relative Bioverfügbarkeit von Dolutegravir bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Filmtabletten etwa 1,7-mal höher ist. Daher sind Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten nicht direkt austauschbar (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Der Einfluss von Speisen auf Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde untersucht. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Filmtabletten an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer verringerten Cmax für Abacavir und einer erhöhten Cmax und AUC für Dolutegravir. Die Exposition gegenüber Lamivudin wurde durch die Nahrung nicht beeinflusst. Bei einer fettreichen Mahlzeit sank die Cmax von Abacavir um 23 % und die Cmax und AUC von Dolutegravir stiegen um 37 % bzw. 48 %. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem Rückgang der Cmax von Abacavir (55 %), Dolutegravir (29 %) und Lamivudin (36 %). Die AUCs für alle 3 Komponenten wurden durch die Nahrung nicht beeinflusst. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.
Absorption
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC∞ 11,95 µg.h/ml.
Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%) an humane Plasmaproteine bindet.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).
Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde.
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungs-metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.
Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen) verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.
Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin, verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Triumeq DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei HIV-infizierten, therapienaiven oder therapieerfahrenen Kindern im Alter von bis < 12 Jahren wurde in einer Studie (IMPAACT 2019) untersucht. Die Zwischenergebnisse zeigten, dass die mittlere AUC0-24h, C24h und Cmax von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei den empfohlenen Dosen für DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in fixer Kombination bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 40 kg innerhalb der beobachteten Expositionsbereiche bei den empfohlenen Dosen der einzelnen Produkte bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden lagen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir Filmtabletten und dispergierbare Tabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die mittlere AUC0-24h und die mittlere C24h von Dolutegravir bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg waren vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen nach Gabe von einmal täglich oder zweimal täglich 50 mg. Die mittlere Cmax ist bei der pädiatrischen Anwendung höher, dieser Anstieg wird jedoch als klinisch nicht relevant betrachtet, da die Sicherheitsprofile bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden ähnlich ausfielen.
Es liegen pharmakokinetische Daten für Abacavir und Lamivudin bei Kindern und Jugendlichen vor, die die empfohlene Dosierung der oralen Lösung und der Tablettenformulierungen erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 14 kg bis weniger als 40 kg liegen laut populationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen die prognostizierten Expositionen (AUC0-24h) von Abacavir und Lamivudin mit Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten bei den empfohlenen Dosen jeweils innerhalb desprognostizierten Expositionsbereichs für die einzelnen Komponenten.
Genetische Polymorphismen
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Geschlecht
Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.
Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten Einflüssen auf PK-Parameter.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).

Präklinische Daten

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.
Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).
Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.
An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
Mutagenität und Karzinogenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.
Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner (hepatozelluläre Adenome sowie Adenome der Harderschen Drüse) Tumore oder Hyperplasien (urotheliales Epithel). Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.
Die Mehrheit dieser Tumore trat unter der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese hohen Dosen entsprachen dem 21- bis 28-Fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht ca. der 5-fachen erwarteten systemischen Exposition beim Menschen.
Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.
Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde die Plazentagängigkeit von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin belegt.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
Abacavir erwies sich nur bei Ratten nicht aber Kaninchen als embryo- und fetotoxisch (fetale Ödeme, Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod, ein verringertes fetales Körpergewicht und Totgeburten), wenn maternal toxische Dosierungen von mindestens 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden (entsprechend dem 28-Fachen der menschlichen Exposition bei Verwendung von therapeutischen Dosen von 600 mg in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin, bezogen auf AUC). Die Dosis ohne Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung betrug 160 mg/kg/Tag (entsprechend der 9-fachen Exposition beim Menschen).
In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen. Bei Kaninchen (systemische Exposition entsprach der beim Menschen erzielten), nicht aber Ratten (bis zum 32-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen) gab es Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität.
In juvenile Toxizitätsstudien zeigten die systemischen Expositionen von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, dass juvenile Ratten gleich empfindlich gegenüber Dolutegravir, empfindlicher gegenüber Lamivudin und weniger empfindlich gegenüber Abacavir waren im Vergleich zu erwachsenen Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht über 30°C aufzubewahren.
Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.

Zulassungsnummer

63283, 68920 (Swissmedic).

Packungen

Triumeq Filmtabletten: 30 Filmtabletten (A)
Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 90 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

April 2024