Unerwünschte WirkungenTriumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrundeliegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.
Hypersensitivität (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ): Sowohl unter Abacavir als
auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), wobei derartige
Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils
aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale
auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine
Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch
für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können
allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen
gegen Dolutegravir: Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie
bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir: Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome
dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der
Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit
Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen kursiv gedruckt. Bei fast allen Patienten
mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös
oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne
Fieber oder Hautausschlag auf. Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische
oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl. Haut:
Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen,
akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie,
Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
Hämatologische Parameter: Lymphopenie Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests,
Leberinsuffizienz Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte
Creatin-Phosphokinase-Werte Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz Die
Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden
zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel
schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem
Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach
Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir
lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in
vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende
Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft
worden waren). Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem
Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zu entnehmen.
Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Daten aus klinischen Studien
Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet, die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:
Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.
Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.
Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war "sehr häufig" unter der Kombinationstherapie (gegenüber "häufig" für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).
Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten.
Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung
Systemorganklasse Dolutegravir Abacavir Lamivudin
Erkrankungen des Sehr selten: sideroblastische Gelegentlich: Neutropen
Blutes und des Anämie*, ¹ ie, Anämie, Thrombozyto
Lymphsystems penie Sehr selten:
Erythroblastopenie
(pure red cell
aplasia, PRCA)
Störungen des Gelegentlich: Überempfindlichke Häufig: Überempfindl
Immunsystems it (siehe "Warnhinweise und ichkeit (siehe
Vorsichtsmassnahmen" ), "Warnhinweise und
Immun-Rekonstitutionssyndrom Vorsichtsmassnahmen"
(siehe "Warnhinweise und )
Vorsichtsmassnahmen" )
Stoffwechsel und Häufig: Anorexie
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Häufig: Schlaflosigkeit,
Störungen anormale Träume, Depression,
Angst Gelegentlich:
Suizidgedanken oder
Suizidversuch (im Speziellen
bei Patienten mit einer
Depression oder psychiatrischen
Erkrankungen in der
Vorgeschichte)
Störungen des Sehr häufig: Kopfschmerzen Häufig: Kopfschmerze Häufig: Kopfschmerzen,
Nervensystems (14%) Häufig: Schwindelgefühl n Schlaflosigkeit Sehr
selten: Fälle von
peripherer Neuropathie
(oder Parästhesie)
sind berichtet worden
Atmungsorgane Häufig: Husten, nasale
Symptome
Gastrointestinale Sehr häufig: Übelkeit (17%), Häufig: Übelkeit, Häufig: Übelkeit,
Störungen Durchfall (17%) Häufig: Erbrechen, Durchfall Erbrechen, Schmerzen
Erbrechen, Flatulenz, Selten: Pankreatiti im Oberbauch oder
Bauchschmerzen, Schmerzen im s, aber ohne sichere Krämpfe, Durchfall
Oberbauch, Bauchbeschwerden n kausalen Zusammenh Selten: Erhöhung der
ang mit Abacavir Serum-Amylase, Fälle
von Pankreatitis sind
beschrieben worden
Funktionsstörungen Gelegentlich: Hepatitis Gelegentlich: Vorüberge
der Leber und der hende Erhöhung der
Galle Leberenzyme (AST, ALT)
Selten: Hepatitis
Selten: akutes
Leberversagen mit
Lebertransplantation
bis hin zu Todesfäl
len (siehe "Warnhinw
eise und Vorsichtsma
ssnahmen" )*
Funktionsstörungen Häufig: Hautausschlag, Pruritus Häufig: Hautausschla Häufig: Hautausschlag,
der Haut und des g (ohne systemische Alopezie
Unterhautgewebes Symptome) Sehr
selten: Erythema
multiforme, Stevens-
Johnson-Syndrom und
toxische epidermale
Nekrolyse
Funktionsstörungen Gelegentlich: Arthralgie*, Häufig: Gelenkschmerzen
des Bewegungsapparat Myalgie* , Muskelstörungen
es, des Bindegewebes Selten: Rhabdomyolyse
und der Knochen
Allgemeine Störungen Häufig: Müdigkeit Häufig: Fieber, Häufig: Müdigkeit,
und Reaktionen an Lethargie, Müdigkeit Unwohlsein, Fieber
der Applikationsstel
le
Untersuchungen Häufig: Gewichtszunahme*
* Post-Marketing-Erfahrung
¹ Reversible sideroblastische Anämie wurde unter Dolutegravir-haltigen Therapien berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.
Laborwert-Veränderungen
In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe "Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion" ).
Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe "Pharmakokinetik – Metabolismus" ).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipide und Blutglucosewerte auftreten.
Pädiatrische Population
Auf der Grundlage von Daten aus der IMPAACT-Studie 2019 mit 57 HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von weniger als 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 6 kg), die Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der empfohlenen Dosierung erhielten, traten keine zusätzlichen Sicherheitsprobleme auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Risiken hinausgingen.
Den verfügbaren Daten zu Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, traten keine zusätzlichen Sicherheitsprobleme auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI-Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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