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Fachinformation zu Entyvio®:Takeda Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA33
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.
α4β7-Integrin wird auf der Oberfläche einer diskreten Teilmenge von Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Gastrointestinaltrakt einwandern. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Lymphgewebe im Darm. Die Interaktion von αβ7 mit MAdCAM-1 wird als wichtiger Beitrag für die chronische Entzündung, die das Kennzeichen für Colitis ulcerosa und M. Crohn ist, betrachtet.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa bewirkte Vedolizumab eine Verbesserung der intestinalen Entzündung, die auch histopathologisch und endoskopisch nachweisbar war. Ausserdem hemmt Vedolizumab die Immunantwort der Darmmukosa auf eine gastrointestinale Antigen-Provokation, nicht aber auf eine intramuskuläre Antigen-Provokation bei gesunden menschlichen Probanden.
Weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn bewirkt Vedolizumab einen Anstieg der Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helferzellen, zytotoxischen T-Lymphozyten, der gesamten Gedächtnis-T-Helferzellen, Monozyten oder natürlichen Killerzellen im peripheren Blut.
Vedolizumab hatte keinen Einfluss auf die Wanderung von CD4+ und CD8+ ins ZNS, wie das gleichbleibende Verhältnis von CD4+ zu CD8+ im Liquor gesunder Probanden vor und nach Vedolizumab-Gabe belegt. Der Einfluss von Vedolizumab auf das Migrationsverhalten von Entzündungszellen bei entzündlichen und/oder infektiösen Prozessen im ZNS wurde am Menschen nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Colitis ulcerosa
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
Zu Studienbeginn betrug der mittlere Mayo-Score 8.6; bei 37% der Patienten lag eine Pankolitis vor, und bei 41% war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erfolglos.
Patienten aus Gemini I konnten in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.
Induktion:
Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 6 wurden 374 Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Subscores für rektale Blutungen auf ≤1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie.
Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I

Endpunkt

Placebo
n = 149

Entyvio
n = 225

Klinisches Ansprechen

n (%)

38 (26%)

106 (47%)

95% CI

(19%, 33%)

(41%, 54%)

p-Value

 

p<0.0001

Klinische Remission§

n (%)

8 (5%)

38 (17%)

95% CI

(2%, 9%)

(12%, 22%)

p-Value

 

0.0009

Abheilung der Mukosa

n (%)

37 (25%)

92 (41%)

95% CI

(18%, 32%)

(35%, 47%)

p-Value

 

0.0012

§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I

Endpunkt

Placebo
n = 126*

Entyvio
alle 8 Wochen
n = 122

Entyvio
alle 4 Wochen
n = 125

Klinische Remission

n (%)

20 (16%)

51 (42%)

56 (45%)

95% CI

(10%, 22%)

(33%, 51%)

(35%, 54%)

p-Value

 

<0.0001

<0.0001†

Anhaltendes klinisches Ansprechen

n (%)

30 (24%)

69 (57%)

65 (52%)

95% CI

(16%, 31%)

(48%, 65%)

(43%, 61%)

p-Value

 

<0.0001

<0.0001

Abheilung der Mukosa

n (%)

25 (20%)

63 (52%)

70 (56%)

95% CI

(13%, 27%)

(43%, 61%)

(43%, 61%)

p-Value

 

<0.0001

<0.0001

Anhaltende klinische Remission#

n (%)

11 (9%)

25 (20%)

30 (24%)

95% CI

(4%, 14%)

(13%, 28%)

(17%, 32%)

p-Value

 

0.0079

0.0009

Kortikosteroid-freie klinische Remission§

n = 72

n = 70

n = 73

n (%)

10 (14%)

22 (31%)

33 (45%)

95% CI

(6%, 22%)

(21%, 42%)

(34%, 57%)

p-Value

 

0.0120

<0.0001

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
Ungefähr 40% der Gesamtpopulation von GEMINI I hatte eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten. Die günstige Auswirkung von Entyvio bezüglich klinischem Ansprechen, Remission und Abheilung der Darmschleimhaut wurde sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo beobachtet.
Gemäss explorativen Subgruppenanalysen in Woche 6 von Patienten mit Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erreichten 53% der mit Entyvio behandelten Patienten und 34% der Patienten unter Placebo ein klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 1% -37%). In Woche 6, erreichten von den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0), 49% unter Entyvio und 30% unter Placebo klinisches Ansprechen (95% Konfidenzintervall für die Differenz der klinischen Ansprechrate zwischen der Entyvio- und Placebogruppe 6% -33%).
Erhaltung:
Während der Induktionsphase in GEMINI I erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 374) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Vedolizumab oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 521) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 373/746 (50%) Patienten aus den gepoolten Kohorte 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤1 Punkt) zeigten, durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt.
Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase.
Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten zeigten 37% der mit Entyvio alle acht Wochen und 35% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 5% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervall für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 10-51% bzw. 7-49%).
Eine Kortikosteroid-freie Remission und Abheilung der Mukosa war in 23%, 32% und 4% bzw. in 42%, 48% und 8% der Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit TNFα Antagonisten versagt hatte, nach Verabreichung von Entyvio alle 8 Wochen, Entyvio alle 4 Wochen und Placebo zu verzeichnen.
In explorativen Subgruppenanalysen von den Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 44% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 20% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 6–43% bzw. 9–45%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 36% unter Entyvio alle acht Wochen und 51% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 15% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 7–34% bzw. 21–50%).
Es erfolgte auch eine Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) anhand des krankheitsspezifischen Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) sowie der allgemeinen Fragebögen SF-36 und EQ-5D. Bei den Entyvio-Gruppen wurden nach Woche 6 und Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, alle Subskalen des IBDQ (Darm, systemisch, emotional, sozial) und alle Subskalen des SF-36 einschliesslich Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS).
Die Daten der offenen Extensionsstudie mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich Mayo-Subscores, klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Die offene Extensionsstudie schloss 675 Patienten mit Colitis ulcerosa aus GEMINI I ein.
Verzögertes Ansprechen:
Patienten, die nach Woche 6 unter Entyvio bzw. Placebo kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten weiterhin alle vier Wochen Entyvio bzw. Placebo. Klinisches Ansprechen laut Mayo-Subscores lag nach Woche 10 und Woche 14 unter Entyvio bei 32% bzw. 39% vor gegenüber 15% bzw. 21% unter Placebo.
Wiederaufnahme der Therapie:
Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 45% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 36% nach Woche 52.
Dosiseskalation:
Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 25% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und Woche 52 zu verzeichnen.
Hospitalisationen, operative Eingriffe und Kolektomien:
In GEMINI I betrug bis Woche 52 der Anteil der CU-bedingten Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingten Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo jeweils 2.8%, 4.1% und 8.9% bzw. 4.7%, 5.0% und 7.9%.
In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI I offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CU-bedingter Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingter Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 5.0% und 15.0% nach 1 Jahr sowie 8.2% und 17.8% nach 2 Jahren. Unter den total 657 aus GEMINI I aufgenommenen Patienten hatte bei 39% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 40% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.
Patienten aus GEMINI II konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.
Induktion:
Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II

Endpunkt
GEMINI-II-Studie

Placebo
n = 148

Entyvio
n = 220

Klinische Remission, Woche 6

n (%)

10 (7%)

32 (15%)

95% CI

(3%, 11%)

(10%, 19%)

p-Value

 

0.0206

Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»), Woche 6

n (%)

38 (26%)

69 (31%)

95% CI

(19%, 33%)

(25%, 38%)

p-Value

 

0.2322

Veränderung Serum-CRP von Studienbeginn bis Woche 6

Median

-0.5

-0.9

10 th und 90 th Percentile

(-27.6, 12.1)

(-20.6, 10.3)

p-Value

 

0.9288

Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II

 

Placebo
n = 153*

Entyvio
alle 8 Wochen
n = 154

Entyvio
alle 4 Wochen
n = 154

Klinische Remission

n (%)

33 (22%)

60 (39%)

56 (36%)

95% CI

(15%, 28%)

(31%, 47%)

(29%, 44%)

p-Value

 

0.0007

0.0042

Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»),

n (%)

46 (30%)

67 (44%)

70 (45%)

95% CI

(23%, 38%)

(36%, 51%)

(38%, 53%)

p-Value

 

0.0132

0.0053

Kortikosteroid-freie klinische Remission§

n (%)

13 (16%)

26 (32%)

23 (29%)

95% CI

(8%, 24%)

(22%, 42%)

(19%, 39%)

p-Value

 

0.0154

0.0450

Anhaltende klinische Remission

n (%)

22 (14%)

33 (21%)

25 (16%)

95% CI

(9%, 20%)

(15%, 28%)

(10%, 22%)

p-Value

 

0.1036

0.6413

* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
Fast 50% der Population in der Induktionsphase der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende erfolglose Behandlung mit einem TNFα Antagonisten. Unter diesen Patienten, erzielten 10% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 4% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -9% -21%).
Unter den Patienten mit Immunmodulatoren als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 13% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 8% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -12% -23%). Unter den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 20% der Patienten, die Entyvio erhielten und 6% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -1% -29%) gegenüber 10% unter Entyvio und 8% unter Placebo bei Patienten ohne Kortikosteroidkomedikation.
Erhaltung:
Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 4 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.
Entyvio war bezüglich klinischer Remission sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo überlegen.
Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Etwa bei 50% der Patienten von GEMINI II hatte zuvor die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Von diesen Patienten zeigten 28% der mit Entyvio alle acht Wochen und 27% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 13% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (95%-Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo 3–28% bzw. 2-27%). Eine Kortikosteroid-freie Remission war bei 24%, 16% und 0% der Patienten, die Entyvio alle 8 Wochen, alle 4 Wochen und Placebo erhielten, zu verzeichnen.
Bei Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 46% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 31% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe-4%–34% bzw. -2%–35%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 39% unter Entyvio alle acht Wochen und 35% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 17% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 9–35% bzw. 5–31%).
Unter Entyvio wurden bis Woche 52 klinisch bedeutsame Verbesserungen festgestellt, die signifikant stärker ausgeprägt waren als in der Placebogruppe. Dies betraf den EQ-5D- und EQ-5D-VAS-Score, den IBDQ-Gesamtscore und die IBDQ-Subskalen der Darmsymptome und systemische Funktion.
Die Daten der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II ein.
Verzögertes Ansprechen:
Patienten in GEMINI II, die nach Woche 6 kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten alle vier Wochen Entyvio. Ein verbessertes klinisches Ansprechen lag nach Woche 10 und Woche 14 bei einem grösseren Anteil der Entyvio-Patienten (16% bzw. 22%) vor als in der Placebogruppe (7% bzw. 12%).
Wiederaufnahme der Therapie:
Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo re-randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 46% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 41% nach Woche 52.
Dosiseskalation:
Patienten in GEMINI II, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 23% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und bei 32% in Woche 52 zu verzeichnen.
Hospitalisationen, operative Eingriffe, Darmresektionen:
In GEMINI II betrug bis Woche 52 der Anteil der CD-bedingten Krankenhausaufenthalte, operative Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo 12.1%, 12.7% und 12.07% bzw. 11.0%, 5.2% und 11.5%. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI II offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CD-bedingter Krankenhausaufenthalte, operativer Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 12.4% und 18.4% nach 1 Jahr sowie 18.2% und 23.4% nach 2 Jahren. Unter den total 700 aus GEMINI II aufgenommenen Patienten hatte bei 53% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 39% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt. Unter den total 372 aus GEMINI III aufgenommenen Patienten hatte bei 75% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 45% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
Weitere Informationen
Die Studie GEMINI III (n = 416) war eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 6 und Woche 10 bei Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten Vortherapie. Die Studienpopulation war identisch zu GEMINI II, ausser dass 75% Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten -Vortherapie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden mittels doppelblinder Randomisierung (1:1) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0, 2 und 6 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 6 in der Subpopulation derjenigen Patienten, bei denen zuvor TNFα-Antagonisten versagt hatten. Dieser primäre Endpunkt wurde bei 15% der Patienten, die Entyvio erhielten und bei 12% der Patienten unter Placebo erreicht und erlangte keine statistische Signifikanz. Daher können nachfolgende Analysen der sekundären Endpunkte nur als explorativ angesehen werden.
In der Subpopulation mit erfolgloser Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten der GEMINI III Studie wurde nach zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 27% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen in Woche 6 bzw. 10 wurde bei 39% bzw. 47% der Patienten unter Entyvio und 22% bzw. 25% der Patienten unter Placebo erzielt. In der Gesamt-Studienpopulation wurde nach sechs- bzw. zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 19% bzw. 29% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% und 13% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 39% bzw. 48% der Patienten unter Entyvio und 23% bzw. 24% der Patienten unter Placebo erzielt.
Extensionsstudie
In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE wurden 675 Patienten aus GEMINI I, 726 Patienten aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III aufgenommen. Interimsresultate sind unter den entsprechenden Abschnitten zu Colitis ulcerosa und M. Crohn beschrieben.

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