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Fachinformation zu Entyvio®:Takeda Pharma AG
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Präklinische Daten

Die spezifische Hemmung des α4β7/MAdCAM-Signalwegs führt in vivo zu einer selektiven Wirkung im Darm. Sie lindert bei Affen die gastrointestinale Entzündung, ohne die Immunantwort auf dermale Antigen-Provokation oder die Immunüberwachung des ZNS zu beeinflussen.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wird von keinen besonderen Gefahren für den Menschen ausgegangen. In Toxizitätsstudien resultierte die wiederholte Vedolizumabgabe in lymphoider Depletion der Peyer'schen Plaques. Ein Bezug der in den Toxizitätsstudien bei Affen beobachteten, nicht vollständig reversiblen, lymphoplasmozytischen Gastritis mit gesteigerter Regeneration der Mucosa zur wiederholten Vedolizumabgabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz der bei den höchsten verwendeten Dosen isoliert bei 2 Kaninchen und einem Affen beobachteten Gliosen für den Menschen ist als gering eingestuft worden.
Langfristige tierexperimentelle Studien zu Vedolizumab zur Untersuchung seines karzinogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da kein pharmakologisch relevantes Modell existiert. Bei einer pharmakologisch responsiven Spezies (Langschwanzmakaken) ergaben 13- und 26-wöchige Studien zur Toxikologie keine Hinweise auf zelluläre Hyperplasie oder systemische Immunmodulation, die potenziell mit Onkogenese assoziiert sein könnte. In vitro wurden ausserdem keine Auswirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer humanen Tumorzelllinie mit Expression von α4β7-Integrin festgestellt.
Es wurden keine dedizierten präklinischen Fertilitätsstudien zu Vedolizumab durchgeführt.
Nach Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Langschwanzmakaken während des Grossteils der Tragezeit (insbesondere zwischen dem 20. und 140. Tag; eine durchschnittliche Tragezeit beträgt 160 Tage) waren keine Hinweise auf Auswirkungen auf Teratogenität oder prä- und postnatale Entwicklung bei Jungtieren bis zu 6 Monaten zu erkennen. Die bei Dosen ≥30 mg/kg Q2W beobachteten skelettalen Variationen (Rippenvergrösserung, Zusatzrippen, Brustbeinfehlstellung) wurden, da innerhalb der historischen Kontrollen liegend, als toxikologisch nicht relevant erachtet. In geringer Konzentration (<300 Mikrogramm/l) war Vedolizumab an Tag 28 post partum in der Milch von Langschwanzmakaken nachzuweisen, denen 100 mg/kg Vedolizumab alle 2 Wochen gegeben worden waren. Nicht aber bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten. Ein Bezug der in einem Nachkommen eines Hochdosismuttertieres (100 mg/kg Q2W), welches vorzeitig aus der Studie genommen werden musste, beobachteten Atrophie der intestinalen Mucosa und lymphoiden Atrophie der Peyer'schen Plaques zur wiederholten Vedolizumabgabe ist anzunehmen. Der auf der systemischen Exposition (AUC) am NOAEL von 30 mg/kg Q2W basierende Sicherheitsabstand beträgt das 18-Fache des Sicherheitsabstands basierend auf Toxizitätsstudien bei Affen.

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