Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BB03
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Wirkungsmechanismus
Alendronat
Alendronat ist ein Bisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronat wird normaler Knochen gebildet und Alendronat in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.
Cholecalciferol
Vitamin D3 wird in der Haut mittels UV Licht durch Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Provitamin D3 produziert. Anschliessend erfolgt die nicht-enzymatische Isomerisierung zu Vitamin D3. Bei unzureichender Sonnenexposition ist Vitamin D3 ein essentieller Nahrungsfaktor. Vitamin D3 aus der Haut und aus der Nahrung (gespeichert in Chylomikronen) wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D3 umgewandelt. Die Umwandlung zum aktiven calciummobilisierenden Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) in der Niere erfolgt durch das Parathormon und Hypophosphatämie. Die Hauptwirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist die Erhöhung der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat sowie die Regulierung von Serum-Calcium, des renalen Calciums und der Phosphatausscheidung, der Knochenbildung und Knochenresorption.
Klinische Wirksamkeit
Studien mit Alendron D3-Mepha
Die Wirkung von Alendron D3-Mepha auf den Vitamin D-Status wurde in einer 15-wöchigen, multinationalen Studie an 476 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hydroxyvitamin D: 19 ng/ml; Bereich 9-48 ng/ml). Die Patienten erhielten entweder das tieferdosierte Alendron D3-Mepha (70 mg/2800 IU) (n=157), das höherdosierte Alendron D3-Mepha (70 mg/5600 IU) (n=161) oder 70 mg Alendronat (n=158) einmal wöchentlich; weitere Vitamin D Supplemente waren untersagt. Alle Patienten erhielten zusätzlich 500 mg/Tag Calcium oral.
Nach 15 Wochen Behandlungsdauer waren die mittleren Serumwerte von 25-Hydroxyvitamin D in der Gruppe mit 2800 IU Vitamin D3 (24,1 ng/ml) und der Gruppe mit 5600 IU Vitamin D3 (28.1 ng/ml) höher als in der Gruppe, die nur Alendronat erhielt (18.1 ng/ml).
Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D <15 ng/ml (37.5 nmol/l) wurde unter Alendron D3-Mepha (70 mg/2800 IU) um 75.1% und unter Alendron D3-Mepha (70 mg/5600 IU) um 87.4% signifikant reduziert.
Alendronat Studien
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
Wirkung auf die Knochendichte
Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Alendronat bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Alendronat pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) in Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).
Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Alendronat das Fortschreiten der Osteoporose um.
In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die tägliche Behandlung mit Alendronat eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.
Die Wirksamkeit von Alendronat war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).
Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Alendronat geprüft. Nachdem die Behandlung mit Alendronat abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Alendronat fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.
Die therapeutische Äquivalenz der Alendronat Tablette 70 mg mit Alendronat 10 mg täglich wurde in einer Einjahresstudie bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8, 5,4%; 95%CI) in der Gruppe mit der Tablette und 5,4% (5,0, 5,8%, 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Alendronat täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Tablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen die Erwartung, dass die Alendronat Tablette 70 mg die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert (siehe unten).
Wirkung auf die Frakturhäufigkeit
Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grossen Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N= 881; Alendronat: 526, Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Alendronat einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p= 0,034; 3,2% unter Alendronat vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Alendronat ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen, bedingt durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen.
Eine Reduktion der Inzidenz weiterer Frakturen durch Alendronat wurde auch in der Vertebral Fracture Study gezeigt, einer Substudie der Fracture Intervention Study (FIT). In diese Substudie waren postmenopausale Frauen mit Osteoporose eingeschlossen, welche bei Studieneintritt bereits mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur aufwiesen. Nach 3 Jahren fand sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils an Patientinnen mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Alendronat 7,9% vs. Placebo 15,0%; Risikoreduktion um 47%); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; Reduktion um 90%); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; Reduktion um 54%); irgendeiner klinischen (d.h. schmerzhaften) Fraktur (13,8% vs. 18,1%; Reduktion um 26%); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; Reduktion um 51%, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; Reduktion um 48%, p= 0,013.
Über drei Jahre war die Reduktion der Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Alendronat vs. Placebo) in dieser Studie konsistent zu den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grossen Studien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen bereits vor Studieneintritt eine Wirbelfraktur aufwiesen.
Die Auswertung der gepoolten Daten von 5 anderen Osteoporose-Studien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen.
Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Alendronat zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung von Osteoporose bei Männern
Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Alendronat in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Alendronat 70 mg einmal wöchentlich bei Männern beobachtet.
Die Wirksamkeit von Alendronat wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) T-score ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthaften Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (z.B. Ulcus) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Alendronat 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Alendronat 10 mg täglich bei diesen Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –2,4 mm; p= 0,022).
In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Alendronat 70 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Diese Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit jener, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Alendronat einmal täglich beobachtet wurde.
Die Wirksamkeit von Alendronat war in beiden Studien unabhängig von Alter, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Schenkelhals und Lendenwirbelsäule).