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Fachinformation zu Lynparza® 50 mg Kapseln:AstraZeneca AG
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Olaparibum.
Hilfsstoffe: excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 50 mg Olaparib.
Weisse Kapseln der Grösse 0, beschriftet mit «OLAPARIB 50 mg» und AstraZeneca logo in schwarzer Schrift.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lynparza muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine BRCA Mutation vorliegt. Der BRCA-Mutationsstatus muss von einem erfahrenen Labor bestimmt werden.
Lynparza Kapseln (50 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza-Tabletten (100 mg und 150 mg) ausgetauscht werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.
Dosierung bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis Lynparza beträgt 400 mg (acht Kapseln mit jeweils 50 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 800 mg pro Tag). Lynparza sollte mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschliessend sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen.
Versäumte Dosis
Wurde die Einnahme einer Dosis Lynparza vergessen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.
Dosisanpassungen
Bei unerwünschten Ereignissen
Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden.
Empfohlen wird eine Dosisanpassung auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg pro Tag).
Sollte eine weitere Dosisanpassung erforderlich sein, wird die Reduktion auf 100 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) empfohlen.
Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und anderweitige Mittel sollten in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unabdingbar, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg am Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Patientinnen mit Leberfunktionsstörung
Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind.
Ältere Patientinnen (≥65 Jahre)
Bei älteren Patientinnen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen, es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologische Toxizität
Bei Patientinnen, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen.
Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloide Leukämie
Bei <1.5% der Patientinnen die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten (inkl. Nachbeobachtungszeitraum für Langzeitüberleben) wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der Keimbahn BRCA Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, Lynparza abzusetzen und die Patientinnen entsprechend zu behandeln.
Pneumonitis
Bei <1.0% der Patientinnen, die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen. Erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Klinische Studien zu Lynparza in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, einschliesslich DNA-schädigenden Substanzen, deuten auf eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven toxischen Wirkung hin. Die für die Monotherapie mit Lynparza empfohlene Dosis eignet sich nicht für die Kombination mit myelosuppresiven antineoplastischen Substanzen.
Effekte anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Olaparib
Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A- Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Lynparza mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Protease-Inhibitoren verstärkt durch Ritonavir oder Cobicistat, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen.
Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen.
Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Lynparza-Therapie nicht empfohlen.
Starke und moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich verringern könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Lynparza mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Rifapentin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen.
Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil wird nicht empfohlen.
Effekte von Olaparib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP Interaktionen
Sowohl die Induktion als auch die Inhibition von CYP3A4 wurden in vitro gezeigt, jedoch legen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen und klinische Daten nahe, dass der Effekt von Olaparib in vivo eine schwache Inhibition des CYP3A ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CPY3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Lynparza kombiniert werden.
In vitro wurde eine Induktion von CYP1A2 und 2B6 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Lynparza daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren.
Interaktionen von Olaparib mit Transportproteinen
Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lynparza die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Lynparza in Kombination mit Statinen verabreicht wird.
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die Einnahme von Lynparza wurden untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit (Tmax 2 Stunden verspätet) und erhöhte das Ausmass der Absorption von Olaparib (AUC wurde um ungefähr 20% erhöht).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Lynparza ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
Wenn eine Patientin während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.
Kontrazeption und Schwangerschaftstest
Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
Stillzeit
Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Lynparza an stillende Frauen. Die Ausscheidung von Olaparib in die Milch wurde weder an Tieren noch an stillenden Frauen untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Mütter sollen während der Behandlung mit Lynparza und bis einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome, ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1453 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62%), Erbrechen (36%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (32%) und Neutropenie (12%).
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämiea (32%; Grad ≥3 14%), Neutropeniea (12%; Grad ≥3 4.6%).
Häufig: Thrombozytopeniea, Leukozytopeniea, Lymphozytopenie.
Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Rasha.
Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad3 0,6%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad3 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad3 keine Angaben), Schwindel (12%; Grad3 0,4%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hustena (17%, Grad ≥3 0,2%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad3 2,5%), Diarrhö (25%; Grad3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad3 keine Angaben).
Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege a
Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad3 6,1%).
a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Hämoglobin verringert, Anzahl der roten Blutkörperchen verringert, Erythropenie und Hämatokrit verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Neutropenie, Granulozytopenie, Granulozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, febrile Neutropenie, neutropenische Infektion und neutropenische Sepsis; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Thrombozytopenie, Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert und Thrombokrit verringert; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Rash schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag und generalisiertes Erythem; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis.
Hämatologische Toxizität
Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig bis normal bei Baseline auf über die obere Normgrenze lag bei ca. 55%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kreatininwert im Blut
In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5× ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
Übelkeit und Erbrechen
In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt und im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX46
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.
PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
In BRCA-defizienten In-vivo-Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Klinische Wirksamkeit
In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib- Erhaltungs-therapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib versus 4,8 Monate unter Placebo).
Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95;). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen, daher sind alle p-Werte als nominal zu betrachten.
Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).
Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29–0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).
Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).
Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.

Pharmakokinetik

Absorption
Olaparib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht untersucht. Bei wiederholter Verabreichung ist keine wesentliche Akkumulation erkennbar. Steady-State-Expositionen werden innerhalb von ~3 bis 4 Tagen erreicht.
Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2 Stunden verzögert und die AUC um ca. 20% erhöht. Daher wird empfohlen, dass die Patientinnen Lynparza mindestens 1 Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst weitere 2 Stunden lang nichts essen.
Distribution
Die in vitro Plasmaproteinbindung von Olaparib beträgt ca. 82% bei 10 µg/ml. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.
In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml und auf 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu einer senkenden Bindung bei höheren Konzentrationen.
Metabolismus
Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT2B7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP-Enzyme sein wird. In vitro hemmte Olaparib UGT1A1. Allerdings wurde in PBPK-Simulationen keine klinische Signifikanz nachgewiesen. Auf der Grundlage der Enzymaktivitätsbewertung war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Hemmer des Effluxtransporters P-gp (IC50 = 76 μM), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei 11,9 Stunden und die apparente Plasma-Clearance bei ~8,6 l/h.
Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und ~44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Leichte Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
Mittelschwere Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Leichte Leberfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh Score) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gewicht
Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI >30 kg/m2) oder untergewichtigen (BMI <18 kg/m2) Patientinnen vor.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt nur begrenzte Daten, um die möglichen Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Olaparib zu bewerten. Die klinische Erfahrung wurde überwiegend bei Kaukasiern gemacht (94% der Patientinnen der Populationsanalyse waren Kaukasierinnen).
Ältere Patientinnen
Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität
Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.
Toxizität mehrmaliger Dosen
In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
Studien mit menschlichen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.
Reproduktionstoxikologie
Embryofötale Toxizität
Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. Die systemische Exposition dieser Studien war geringer als die Exposition bei therapeutischer Dosis im Menschen.
Daher können Auswirkungen von Olaparib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen bei Expositionen, die bei der klinisch empfohlenen Dosis erreicht werden, nicht ausgeschlossen werden.
Olaparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen.
Karzinogenität
Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern und vor Hitze schützen.

Zulassungsnummer

65160 (Swissmedic).

Packungen

Lynparza 50 mg Kapseln: Packung mit 448 Kapseln (4 Plastikflaschen mit kindersicherem Verschluss à je 112 Kapseln) [A].

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

August 2018.

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