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Fachinformation zu Cyramza® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:Eli Lilly (Suisse) SA
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Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab
In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als unerwünschte Wirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue/Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, mKRK oder HCC gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)
Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)
Sehr selten (<1/10'000)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Magenkarzinom
Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Arzneimittelreaktiona,b

Cyramza
(N = 236)

Toxizität alle Gradec
(%)

Grad 3-4 Toxizität
(%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Infusionsbedingte Reaktionen

0.4

0.0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Epistaxis

4.7

0.0

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlagi

4.2

0.0

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Neutropenied

4.7

2.1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Bauchschmerzenh

28.8

5.9

Sehr häufig

Diarrhoe

14.4

0.8

Häufig

Darmverschluss

2.1

1.7

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

9.3

0.0

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonieg

16.1

7.6

Häufig

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs)f

1.7

1.3

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hypokaliämiee

5.9

2.1

Häufig

Hyponatriämie

5.5

3.4

a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0)
b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.
c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.
d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl
e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie
f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie
h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen
i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag
Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Placebo plus Paclitaxel.
Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Arzneimittelreaktion

Cyramza
plus
Paclitaxel
(N = 327)

Placebo
plus
Paclitaxel
(N = 329)

Toxizität alle Gradec
(%)

Grad ≥3 Toxizität
(%)

Toxizität alle Grade
(%)

Grad ≥3 Toxizität
(%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue/Asthenie

56.9

11.9

43.8

5.5

Sehr häufig

Periphere Ödeme

25.1

1.5

13.7

0.6

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionen

5.8

0.6

3.6

0.0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Epistaxis

30.6

0.0

7.0

0.0

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr häufig

Proteinurie

16.8

1.2

6.1

0.0

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie

54.4

40.7

31.0

18.8

Sehr häufig

Leukopenie

33.9

17.4

21.0

6.7

Sehr häufig

Thrombozytopenie

13.1

1.5

6.1

1.8

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhoe

32.4

3.7

23.1

1.5

Sehr häufig

Stomatitis

19.6

0.6

7.3

0.6

Sehr häufig

Gastrointestinale Blutungsereignissed

10.1

3.7

6.1

1.5

Häufig

Gastrointestinale Perforation

1.2

1.2

0.3

0.0

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Neuropathieb

45.9

8.3

36.2

4.6

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Hypertoniec

25.1

14.7

5.8

2.7

Häufig

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)e

1.8

0.9

1.5

0.9

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Sepsisa

3.1

3.1

1.8

1.8

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypoalbuminämie

11.0

1.2

4.9

0.9

a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.
b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.
c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.
d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.
e MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
Kolorektales Karzinom (mKRK)
Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der RAISE Studie

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Arzneimittelreaktion

Cyramza
plus
FOLFIRI
(N = 529)

Placebo
plus
FOLFIRI
(N = 528)

Toxizität alle Grade
(%)

Grad ≥3
Toxizität
(%)

Toxizität alle Grade
(%)

Grad ≥3
Toxizität
(%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue

57.7

11.5

52.1

7.8

Sehr häufig

Periphere Ödeme

20.4

0.2

9.1

0.0

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionen

5.9

0.8

3.0

0.4

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Epistaxis

33.5

0.0

15.0

0.0

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen

12.9

1.1

5.5

0.4

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr häufig

Proteinuriea

16.8

2.8

4.5

0.2

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie

58.8

38.4

45.6

23.3

Sehr häufig

Thrombozytopenie

28.4

3.0

13.6

0.8

Sehr häufig

Leukopenie

13.0

2.6

12.1

2.7

Häufig

Febrile Neutropenie

3.6

3.4

2.7

2.5

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhoe

59.7

10.8

51.3

9.7

Sehr häufig

Stomatitis

30.8

3.8

20.8

2.3

Sehr häufig

Mukositis

17.4

2.6

9.8

1.7

Sehr häufig

Gastrointestinale Blutungsereignisse

12.3

1.9

6.8

1.1

Häufig

Gastrointestinale Perforation

1.7

1.7

0.6

0.6

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom

0.2

0.0

0.2

0.0

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonie

25.7

10.8

8.5

2.8

Häufig

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)b

1.5

0.8

2.5

1.1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Sepsis

0.9

0.9

1.3

1.3

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hypoalbuminämie

5.9

1.1

1.9

0.0

Häufig

Hyponatriämie

1.7

1.1

1.5

0.6

a einschliesslich Fälle eines nephrotischen Syndroms.
b MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
In der RAISE-Studie bei Patienten mit mKRK und Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI war Proteinurie (1.5%) die häufigste (≥1%) Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Ramucirumab-Therapie geführt hat.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
Im Rahmen der Phase III RAISE Studie wurde 1 Fall von PRES bei Patienten unter Ramucirumab beobachtet.
Hepatozelluläres Karzinom
Ramucirumab Monotherapie
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten basierend auf kombiniert ausgewerteten Daten aus den Studien REACH-2 (n = 197) und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 und REACH waren beides randomisierte, placebokontrollierte Monotherapie-Studien Phase 3 bei HCC. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml)

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Arzneimittelreaktion

Cyramza
(N = 316)

Placebo
(N = 223)

Toxizität alle Grade
(%)

Grad ≥3 Toxizität
(%)

Toxizität alle Grade
(%)

Grad ≥3 Toxizität
(%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Neutropenie

7.0

2.5

0.9

0.4

Sehr häufig

Thrombozytopenie

14.9

5.1

4.5

0.9

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypoalbuminämie

12.7

0.6

4.9

0.4

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Hepatische Enzephalopathie

4.7

3.5

0.9

0.4

Sehr häufig

Kopfschmerzen

16.8

0.3

6.3

0.4

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonie

21.5

12.7

9.0

3.6

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Epistaxis

12.3

0.3

5.4

0.0

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr häufig

Proteinuriea

18.7

1.3

5.4

0.0

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Infusionsbedingte Reaktionen

9.2

0.3

3.1

0.0

Sehr häufig

Periphere Ödeme

29.1

0.9

17.0

0.0

a Einschliesslich ein Fall eines nephrotischen Syndroms.
Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1% und <5% der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7% Ramucirumab versus 0.9% unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.
Im Post-Marketing wurden Einzelfälle von PRES bei Patienten berichtet, die Ramucirumab erhalten haben (0.02%).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen basieren auf Post-Marketing-Berichten:
Erkrankungen des Nervensystems:
Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES): selten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Thrombotische Mikroangiopathie: selten.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert:
Hämangiom: häufig.
Gefässerkrankungen:
Aneurysmen und Arteriendissektionen: Häufigkeit nicht bekannt.

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