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Fachinformation zu Cholib®:Mylan Pharma GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen.
ATC-Code: C10BA04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Fenofibrat
Fenofibrat ist ein Fibrinsäureabkömmling, dessen Lipid-modifizierende Wirkungen beim Menschen über die Aktivierung des Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptors vom Typ Alpha (PPARα) vermittelt werden.
Durch die Aktivierung von PPARα regt Fenofibrat die Produktion von Lipoproteinlipase an und verringert die Produktion von Apoprotein CIII. Zudem induziert die Aktivierung von PPARα auch einen Anstieg der Synthese der Apoproteine AI und AII.
Studien mit Fenofibrat zu Lipoprotein-Fraktionen zeigen Verringerungen der LDL-C und VLDL-C Spiegel. Die HDL-C-Spiegel steigen häufig an. Die LDL- und VLDL-Triglyzeride werden gesenkt. Die Gesamtwirkung ist ein Rückgang des Verhältnisses von Very-Low- und Low-Density-Lipoproteinen zu High-Density-Lipoproteinen.
Fenofibrat hat eine urikosurische Wirkung mit einer Verringerung der Harnsäurespiegel um circa 25%.
Simvastatin
Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in der Leber zu der entsprechenden aktiven Form der Beta-Hydroxysäure hydrolysiert, welche eine starke inhibitorische Wirkung gegenüber der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase) besitzt. Dieses Enzym katalysiert die Umsetzung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.
Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senken kann. LDL wird aus dem Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) gebildet und vorrangig über den hochaffinen LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus hinter der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin umfasst möglicherweise sowohl die Reduktion der Konzentration an VLDL-Cholesterin (VLDL-C) als auch die Induktion des LDL-Rezeptors, was zu einer verringerten Produktion und einem gesteigerten Abbau von LDL-C führt. Auch die Konzentration an Apolipoprotein B fällt während der Behandlung mit Simvastatin erheblich. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin auch einen moderaten Anstieg des HDL-C und eine moderate Abnahme der Plasmatriglyzeride. Durch diese Veränderungen verringert sich das Verhältnis von Gesamtcholesterin (GC) zu HDL-Cholesterin und von LDL-Cholesterin zu HDL-Cholesterin.
Cholib
Cholib enthält Fenofibrat und Simvastatin, welche unterschiedliche Wirkungsweisen besitzen (siehe oben).
Die jeweiligen Wirkungen von Simvastatin und Fenofibrat ergänzen sich.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Cholib
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurden vier Pivotalstudien durchgeführt. Insgesamt 7'583 Studienteilnehmer mit gemischter Dyslipidämie traten in eine 6-wöchige Statin-Einleitungsphase ein. Von diesen Studienteilnehmern wurden 2'474 Teilnehmer randomisiert einer 24-wöchigen Behandlung zugewiesen; 1'237 Teilnehmer erhielten eine Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin und 1'230 Teilnehmer erhielten eine Statin-Monotherapie, alle jeweils am Abend angewendet.
Verwendete Statine und Dosierungen:

Woche 0 bis Woche 12

Woche 12 bis Woche 24

Studie

6-wöchige Statin-Einleitung

Statin-Mono-therapie

Fenofibrat/
Simvastatin in Kombination

Statin-Mono-therapie

Fenofibrat/
Simvastatin in Kombination

0501

Simvastatin 20 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 20 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

0502

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

0503

Atorvastatin 10 mg

Atorvastatin 10 mg

Simvastatin 20 mg

Atorvastatin 20 mg

Simvastatin 40 mg

0504

Pravastatin 40 mg

Pravastatin 40 mg

Simvastatin 20 mg

Pravastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Cholib 145 mg/20 mg
Die Studie 0501 untersuchte zwei verschiedene Dosierungen der Kombination aus Fenofibrat und Simvastatin gegenüber Simvastatin 40 mg über eine doppelblinde Phase von 24 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Überlegenheit der Kombination Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg im Vergleich zu Simvastatin 40 mg in Bezug auf die TG Abnahme und den HDL-C-Anstieg sowie die Nichtunterlegenheit bei der LDL-C Abnahme in Woche 12.
Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Woche 12
Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set)

Parameter

Feno 145 + Simva 20
(n = 493)
Mittelwert (SA)

Simva 40
(n = 505)
Mittelwert (SA)

Therapievergleich*

p-Wert

TG (mmol/l)

-28,20 (37,31)

-4,60 (40,92)

-26,47 (-30,0; -22,78)

<0,001

LDL-C (mmol/l)

-5,64 (23,03)

-10,51 (22,98)

4,75 (2,0; 7,51)

NA

HDL-C (mmol/l)

7,32 (15,84)

1,64 (15,76)

5,76 (3,88; 7,65)

<0,001

GC (mmol/l)

-6,00 (15,98)

-7,56 (15,77)

1,49 (-0,41; 3,38)

0,123

Nicht-HDL-C (mmol/l)

-9,79 (21,32)

-9,79 (20,14)

-0,11 (-2,61; 2,39)

0,931

Apo AI (g/l)

3,97 (13,15)

0,94 (13,03)

2,98 (1,42; 4,55)

<0,001

Apo B (g/l)

-6,52 (21,12)

-7,97 (17,98)

1,22 (-1,19; 3,63)

0,320

Apo B/Apo AI

-8,49 (24,42)

-7,94 (18,96)

-0,73 (-3,44; 1,97)

0,595

Fibrinogen (g/l)

-0,31 (0,70)

-0,02 (0,70)

-0,32 (-0,40; -0,24)

<0,001

* Therapievergleich: Unterschied zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 20 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung
Nach den ersten 12 Wochen der Behandlung war die Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 20 mg Simvastatin der Vergleichssubstanz 40 mg Simvastatin hinsichtlich der Parameter TG-Reduktion und HDL-C-Anstieg überlegen. Das Nichtunterlegenheitskriterium für LDL-C konnte jedoch nicht erreicht werden. Die Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 20 mg Simvastatin zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit bei dem Anstieg von Apo AI und der Abnahme von Fibrinogen im Vergleich zu Simvastatin 40 mg allein.
Cholib 145 mg/40 mg
Die Studie 0502 untersuchte eine konstante Dosierung der Kombination aus Fenofibrat und Simvastatin gegenüber einer Statin-Vergleichssubstanz über die 24-wöchige doppelblinde Phase. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Überlegenheit der Kombination aus 145 mg Fenofibrat und 40 mg Simvastatin gegenüber 40 mg Simvastatin allein im Hinblick auf die Abnahme der Triglyzeride (TG) und des LDL-C und den Anstieg des HDL-C in Woche 12.
Sowohl nach 12 Wochen als auch nach 24 Wochen war die Kombination aus Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 40 mg (F145/S40) der alleinigen Anwendung von Simvastatin 40 mg (S40) hinsichtlich der Abnahme von TG und dem Anstieg von HDL-C überlegen.
Eine Überlegenheit in der Reduktion des LDL-C konnte für die Kombination F145/S40 im Vergleich zu S40 nur in Woche 24 gezeigt werden, beginnend mit einer statistisch nicht signifikanten zusätzlichen Reduktion des LDL-C um 1,2% in Woche 12 bis zur statistisch signifikanten Verringerung um 7,2% in Woche 24.
Prozentuale Veränderung von TG, LDL-C und HDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 und 24 in der Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set):

Lipidparameter

Feno 145 + Simva 40
(n = 221)

Simva 40
(n = 219)

Therapievergleich*

p-Wert

Nach 12 Wochen

Veränderung Mittelwert (SA) in %

TG

-27,18 (36,18)

-0,74 (39,54)

-28,19 (-32,91; -23,13)

<0,001

LDL-C

-6,34 (23,53)

-5,21 (22,01)

-1,24 (-5,22; 2,7)

0,539

HDL-C

5,77 (15,97)

-0,75 (12,98)

6,46 (3,83; 9,09)

<0,001

Nach 24 Wochen

Veränderung Mittelwert (SA) in %

TG

-22,66 (43,87)

1,81 (36,64)

-27,56 (-32,90; -21,80)

<0,001

LDL-C

-3,98 (24,16)

3,07 (30,01)

-7,21 (-12,20; -2,21)

0,005

HDL-C

5,08 (16,10)

0,62 (13,21)

4,65 (1,88; 7,42)

0,001

* Der Therapievergleich besteht in der Darstellung des Unterschieds zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 40 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung
Die Auswirkungen auf die relevanten biologischen Parameter nach 24 Wochen sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Die Kombination F145/S40 war bei allen Parametern, mit Ausnahme des Anstiegs von Apo AI, statistisch signifikant überlegen.
Kovarianzanalyse (ANCOVA) der prozentualen Veränderung von GC, Nicht-HDL-C, Apo AI, Apo B, Apo B/Apo AI und Fibrinogen von Studienbeginn bis Woche 24 in der Gesamtgruppe der Probanden (Full Analysis Set):

Parameter

Behandlungsgruppe

N

Mittelwerte (SA)*

Therapievergleich*

p-Wert

GC (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

-4,95 (18,59)

Simva 40

203

1,69 (20,45)

-6,76 (-10,31; -3,20)

<0,001

Nicht-HDL-C (mmol/l)

Feno 145 + Simva 40

213

-7,62 (23,94)

Simva 40

203

2,52 (26,42)

-10,33 (-14,94; -5,72)

<0,001

Apo AI (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

5,79 (15,96)

Simva 40

194

4,02 (13,37)

2,34 (-0,32; 4,99)

0,084

Apo B (g/l)

Feno 145 + Simva 40

204

-2,95 (21,88)

Simva 40

194

6,04 (26,29)

-9,26 (-13,70; -4,82)

<0,001

Apo B/Apo AI

Feno 145 + Simva 40

204

-4,93 (41,66)

Simva 40

194

3,08 (26,85)

-8,29 (-15,18; -1,39)

0,019

Fibrinogen* (g/l)

Feno 145 + Simva 40

202

-29 (0,04)

Simva 40

192

0,01 (0,05)

-0,30 (-0,41; -0,19)

<0,001

* Der Therapievergleich besteht in der Darstellung des Unterschieds zwischen den LS-Mittelwerten für Feno 145 + Simva 40 und Simva 40 sowie den zugehörigen 95% Konfidenzintervallen. LS: Least Squares; SA: Standardabweichung
Unterstützende Studie
Bei der Lipidstudie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Die Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie bei dem zusammengesetzten primären Outcome aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI 0,79-1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion 0,74%). In der vorher festgelegten Subgruppe mit Dyslipidämie-Patienten, definiert als die Teilnehmer im untersten Tertil bei HDL-C (≤34 mg/dl oder 0,88 mmol/l) und dem höchsten Tertil bei TG (≥204 mg/dl oder 2,3 mmol/l) bei Studienbeginn, demonstrierte die Behandlung aus Fenofibrat plus Simvastatin eine relative Reduktion von 31%, verglichen mit der Simvastatin-Monotherapie, bei dem zusammengesetzten primären Outcome (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI 0,49-0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion 4,95%). Eine weitere, vorher festgelegte Subgruppenanalyse ermittelte eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Wechselwirkung (p = 0,01), die auf einen möglichen Nutzen der Kombinationsbehandlung beim Mann hinweist (p = 0,037), aber auf ein potenziell höheres Risiko für den primären Outcome bei Frauen unter Behandlung mit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (p = 0,069). Dies wurde nicht in der zuvor genannten Patientensubgruppe mit Dyslipidämie beobachtet, allerdings lagen hier ebenfalls keine klaren Belege für einen Nutzen bei Dyslipidämie-Patientinnen vor, die mit Fenofibrat plus Simvastatin behandelt wurden. Eine mögliche nachteilige Wirkung in dieser Subgruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cholib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der kombinierten Hyperlipidämie gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

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