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Fachinformation zu Cholib®:Mylan Pharma GmbH
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Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Cholib durchgeführt.
Relevante Wechselwirkungen bei Monotherapien
Inhibitoren des CYP 3A4
Simvastatin ist ein Substrat des Cytochroms P450 3A4.
Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, und zwar durch den Anstieg der Konzentration der HMG-CoA-Reduktase und der damit einhergehenden inhibitorischen Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Behandlung. Zu solchen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir) und Nefazodon.
Eine Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Sollte die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unumgänglich sein, muss die Cholib-Behandlung für die Dauer der Therapie unterbrochen werden. Vorsicht ist bei der kombinierten Anwendung von Cholib mit bestimmten anderen, weniger starken CYP 3A4-Inhibitoren geboten: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Danazol
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Danazol und Simvastatin erhöht. Bei Patienten, die Danazol einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin 10 mg täglich nicht überschreiten. Daher ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Danazol kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Ciclosporin
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Ciclosporin und Simvastatin erhöht. Wenngleich der Mechanismus noch nicht gänzlich verstanden wird, hat Ciclosporin eine Erhöhung der Plasmaexposition (AUC) gegenüber der Simvastatinsäure gezeigt, unter anderem vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4 und des OATP-1B1-Transporters. Da bei Patienten, die Ciclosporin einnehmen, die Dosis von Simvastatin 10 mg täglich nicht überschreiten sollte, ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Ciclosporin kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem und Verapamil
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei begleitender Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem oder Verapamil und Simvastatin 40 mg pro Tag erhöht.
In einer klinischen Studie wurde eine Myopathie bei 6% der Patienten berichtet, die Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, im Vergleich zu 0,4% der Patienten, die eine Monotherapie mit Simvastatin 80 mg erhielten.
Die begleitende Anwendung von Amlodipin und Simvastatin führte zu einem 1,6-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition.
Die begleitende Anwendung von Diltiazem und Simvastatin führte zu einem 2,7-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4.
Die begleitende Anwendung von Verapamil und Simvastatin führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma, unter anderem vermutlich aufgrund der Inhibition von CYP 3A4.
Daher sollte bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem oder Verapamil anwenden, die Dosis an Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten.
Inhibitoren vom Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP)
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die BCRP-Hemmer sind, inklusive Produkte, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».)
Andere Statine und Fibrate
Gemfibrozil erhöht die AUC von Simvastatinsäure um das 1,9-fache, vermutlich aufgrund der Inhibition des Glucuronidierungspfads. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei der begleitenden Anwendung von Gemfibrozil und Simvastatin signifikant erhöht. Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist auch bei Patienten erhöht, die begleitend andere Fibrate oder Statine erhalten. Entsprechend ist die Anwendung von Cholib begleitend zu Gemfibrozil, anderen Fibraten oder Statinen kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Niacin (Nicotinsäure)
Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der begleitenden Anwendung von Statinen und Niacin (Nicotinsäure) in lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) in Zusammenhang gebracht, in dem Wissen, dass Niacin und Statine auch bei alleiniger Anwendung zu Myopathie führen können.
Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Cholib und lipid-modifizierenden Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder Arzneimitteln mit Niacin in Betracht ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei einer Erhöhung der Dosis eines der Arzneimittel.
Systemische Fusidinsäurepräparate
Die Kombination von Statinen, inkl. Cholib mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit Cholib ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
Die Behandlung mit Cholib kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
Das Risiko einer Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse kann bei der systemischen Anwendung von Fusidinsäure begleitend zu einer Statin-Behandlung erhöht sein. Die begleitende Anwendung dieser Arzneimittel kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der beiden Wirkstoffe führen. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion (ob von Natur aus pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.
Wenn eine Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Cholib-Behandlung für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt CYP 3A4. Die Einnahme von grossen Mengen an Grapefruitsaft (mehr als 1 Liter pro Tag) und Simvastatin führte zu einem 7-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma. Die Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und von Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einem 1,9-fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition im Plasma. Der Konsum von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Cholib sollte daher vermieden werden.
Colchicin
Es liegen Berichte über Myopathien und Rhabdomyolysen bei begleitender Anwendung von Colchicin und Simvastatin an Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Bei Verabreichung von Colchicin und Cholib an diese Patienten wird daher zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.
Vitamin-K-Antagonisten
Fenofibrat und Simvastatin verstärken die Wirkungen von Vitamin-K-Antagonisten und können das Blutungsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis dieser oralen Antikoagulanzien zu Beginn der Behandlung um etwa ein Drittel zu reduzieren und anschliessend nach Bedarf sukzessive anzupassen (gemäss INR-Kontrolle [international normalised ratio]). Der INR-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Cholib ermittelt werden, und ausreichend häufig während der frühen Behandlung, um eine signifikante Veränderung des INR-Werts sicher ausschliessen zu können. Sobald ein stabiler INR-Wert dokumentiert wurde, kann die Kontrolle in den zeitlichen Abständen erfolgen, die üblicherweise für Patienten unter diesen oralen Antikoagulanzien empfohlen werden. Bei einer Veränderung oder dem Absetzen der Cholib-Dosis sollte dieses Verfahren wiederholt werden. Die Cholib-Behandlung wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnehmen, nicht mit Blutungen assoziiert.
Glitazone
Bei der begleitenden Anwendung von Fenofibrat und Glitazonen wurde über einige Fälle von reversibler paradoxer Reduktion des HDL-Cholesterins (HDL-C) berichtet. Entsprechend wird empfohlen, HDL-C bei begleitender Anwendung von Cholib und einem Glitazon zu überwachen und eine der Behandlungen abzubrechen, wenn das HDL-C auf einen zu niedrigen Wert abfällt.
Rifampicin
Rifampicin ist ein starker Induktor des CYP 3A4, der den Simvastatin-Metabolismus beeinträchtigt, sodass es bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Rifampicin (z.B. im Rahmen der Tuberkulosebehandlung) zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen kann. Bei gesunden Probanden war die Simvastatinsäure-Exposition im Plasma bei begleitender Anwendung von Rifampicin um 93% herabgesetzt.
Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Fenofibrat und Simvastatin sind keine Inhibitoren oder Induktoren des CYP 3A4. Entsprechend wird nicht davon ausgegangen, dass Cholib die Plasmakonzentrationen von Substanzen beeinflusst, die über CYP 3A4 metabolisiert werden.
Fenofibrat und Simvastatin sind keine Inhibitoren von CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 1A2. Fenofibrat ist ein schwacher bis mässiger Inhibitor des CYP 2C9 und ein schwacher Inhibitor von CYP 2C19 und CYP 2A6.
Patienten, die Cholib begleitend zu Arzneimitteln erhalten, die durch CYP 2C19, CYP 2A6 oder insbesondere durch CYP 2C9 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen, sollten sorgfältig überwacht werden und, falls erforderlich, wird eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel empfohlen.
Wechselwirkungen zwischen Simvastatin und Fenofibrat
Die Auswirkungen der wiederholten Anwendung von Fenofibrat auf die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einmal- oder Mehrfachanwendung wurden in zwei kleinen Studien (n = 12) und im Anschluss in einer grösseren Studie (n = 85) an gesunden Probanden untersucht.
In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
Ob Fenofibrat eine Wirkung auf andere aktive Metaboliten von Simvastatin hat, wurde nicht untersucht.
Der genaue Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die verfügbaren klinischen Daten haben keinen signifikanten Unterschied bei der Reduktion des LDL-C gegenüber der LDL-C Kontrolle durch eine Simvastatin-Monotherapie zu Beginn der Behandlung gezeigt.
Die wiederholte Anwendung von 40 mg oder 80 mg Simvastatin, die höchste zugelassene Dosis, wirkte sich nicht auf die Plasmakonzentrationen der Fenofibrinsäure unter Steady-State-Bedingungen aus.
Die Verschreibungsempfehlungen für interagierende Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Interagierende Substanzen

Verschreibungsempfehlungen

Starke CYP 3A4-Inhibitoren:
Itraconazol
Ketoconazol
Fluconazol
Posaconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-Proteaseinhibitoren
(z.B. Nelfinavir)
Nefazodon

Kontraindiziert mit Cholib

Danazol
Ciclosporin

Kontraindiziert mit Cholib

Gemfibrozil, andere Statine und Fibrate

Kontraindiziert mit Cholib

Amiodaron
Verapamil
Diltiazem
Amlodipin

Dosis von einer Tablette Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das Risiko.

Elbasvir
Grazoprevir

Dosis von einer Tablette Cholib 145 mg/20 mg täglich nicht überschreiten.
Kontraindiziert mit Cholib 145 mg/40 mg

Glecaprevir
Pibrentasvir

Kontraindiziert mit Cholib

Niacin (Nicotinsäure)
≥1 g/Tag

Anwendung mit Cholib vermeiden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das Risiko.
Patienten auf jegliche Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen.

Fusidinsäure

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Eine zeitweise Unterbrechung der Cholib-Behandlung kann in Betracht gezogen werden.

Grapefruitsaft

Konsum bei Einnahme von Cholib vermeiden

Vitamin-K-Antagonisten

Anpassung der Dosis dieser oralen Antikoagulanzien gemäss INR-Kontrolle

Glitazone

Überwachung des HDL-C und Abbruch einer der Behandlungen Glitazon oder Cholib), wenn HDL-C auf einen zu niedrigen Wert abfällt

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