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Fachinformation zu Cholib®:Mylan Pharma GmbH
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Pharmakokinetik

Das Verhältnis der geometrischen Mittel und das 90%-KI für den Vergleich von AUC, AUC(0-t) und Cmax in Bezug auf die aktiven Metaboliten, Fenofibrinsäure und Simvastatinsäure, lag nach der Anwendung der Festdosiskombination Cholib 145 mg/20 mg bzw. Cholib 145 mg/40 mg und nach der gleichzeitigen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg bzw. 40 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, innerhalb des 80-125%-Bioäquivalenzintervalls.
Das geometrische Mittel des Plasma-Spitzenspiegels (Cmax) der inaktiven Muttersubstanz Simvastatin betrug bei der Festdosiskombination, der Cholib 145 mg/20 mg Tablette, 2,7 ng/ml und bei der gemeinsamen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, 3,9 ng/ml.
Das Verhältnis der geometrischen Mittel und das 90%-KI für den Vergleich der Plasmaexposition (AUC und AUC(0-t)) in Bezug auf Simvastatin lag nach der Anwendung der Festdosiskombination Cholib 145 mg/20 mg und nach der gleichzeitigen Einnahme der separaten Tabletten mit Fenofibrat 145 mg und Simvastatin 20 mg, wie im klinischen Entwicklungsprogramm verwendet, innerhalb des 80-125%-Bioäquivalenzintervalls.
Absorption
Fenofibrat
Die Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Fenofibrat wurden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei der kontinuierlichen Behandlung sind die Plasmakonzentrationen bei jedem Individuum stabil.
Fenofibrat ist wasserunlöslich und muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die Resorption zu erleichtern. Die Verwendung von mikronisiertem Fenofibrat und NanoCrystal® Technologie für die Formulierung der Tablette mit Fenofibrat 145 mg verbessert die Resorption.
Im Gegensatz zu den vorherigen Fenofibrat-Formulierungen sind die Plasma-Spitzenkonzentration und die Gesamtexposition bei dieser Formulierung unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Eine Studie zu den Auswirkungen von Nahrung, bei welcher diese Formulierung der Tabletten mit Fenofibrat 145 mg bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Nüchternzustand und zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit angewendet wurde, deutete darauf hin, dass die Exposition (AUC und Cmax) gegenüber der Fenofibrinsäure nicht durch Nahrung beeinflusst wird. Somit kann das Fenofibrat von Cholib ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden.
Kinetikstudien nach der Anwendung einer Einmaldosis und bei kontinuierlicher Behandlung zeigten, dass es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels kommt.
Simvastatin
Simvastatin ist ein inaktives Lacton, welches in vivo leicht zu der entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem starken Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt. Die Hydrolyserate im menschlichen Plasma ist sehr gering.
Simvastatin wird gut resorbiert und erfährt eine ausgeprägte First-Pass-Extraktion durch die Leber. Dabei ist die Extraktion in der Leber vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im Systemkreislauf betrug nach einer oralen Anwendung von Simvastatin weniger als 5% der Dosis. Die Plasma-Spitzenkonzentration des aktiven Inhibitors wird innerhalb von circa 1-2 Stunden nach der Anwendung von Simvastatin erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung wirkt sich nicht auf die Resorption aus.
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Einzel- und Mehrfachanwendung von Simvastatin zeigten keine Akkumulation des Arzneimittels nach Mehrfachanwendung.
Distribution
Fenofibrat
Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (mehr als 99%).
Simvastatin
Die Proteinbindung von Simvastatin und seinem aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95%.
Metabolismus
Fenofibrat
Nach oraler Anwendung wird Fenofibrat rasch durch Esterasen zur Fenofibrinsäure, dem aktiven Metaboliten, hydrolysiert. Es lässt sich kein unverändertes Fenofibrat im Plasma nachweisen. Fenofibrat ist zudem kein Substrat von CYP 3A4. Es ist kein hepatischer mikrosomaler Metabolismus beteiligt.
Simvastatin
Simvastatin ist ein Substrat des CYP 3A4 und des Efflux-Transporters BCRP. Simvastatin wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen. Die im menschlichen Plasma vorliegenden Hauptmetaboliten von Simvastatin sind die Beta-Hydroxysäure und vier weitere aktive Metaboliten.
Elimination
Fenofibrat
Das Arzneimittel wird hauptsächlich renal ausgeschieden. Die Elimination erfolgt praktisch vollständig innerhalb von 6 Tagen. Fenofibrat wird hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und seinem Glucuronid-Konjugat ausgeschieden. Bei älteren Patienten ist die apparente Gesamtplasmaclearance der Fenofibrinsäure nicht verändert.
Kinetikstudien nach der Anwendung einer Einmaldosis und bei kontinuierlicher Behandlung zeigten, dass es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels kommt. Fenofibrinsäure wird durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt.
Mittlere Plasmahalbwertszeit: Die Eliminationshalbwertszeit der Fenofibrinsäure aus dem Plasma beträgt circa 20 Stunden.
Simvastatin
Nach oraler Anwendung von radioaktivem Simvastatin beim Menschen wurde die Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden zu 13% in den Harn und zu 60% in den Stuhl ausgeschieden. Die aus dem Stuhl wiedergewonnene Menge entspricht den Äquivalenten des resorbierten und in die Galle ausgeschiedenen Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten betrug dessen Halbwertzeit durchschnittlich 1,9 Stunden. Lediglich eine Menge von durchschnittlich 0,3% der intravenösen Dosis wurde als Inhibitor in den Harn ausgeschieden.
Pharmakokinetik der Kombination von Fenofibrat und Simvastatin
Die Auswirkungen der wiederholten Anwendung von Fenofibrat auf die Pharmakokinetik von Simvastatin bei Einmal- oder Mehrfachanwendung wurden in zwei kleinen Studien (n = 12) und im Anschluss in einer grösseren Studie (n = 85) an gesunden Probanden untersucht.
In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
Ob Fenofibrat eine Wirkung auf andere aktive Metaboliten von Simvastatin hat, wurde nicht untersucht.
Der genaue Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die verfügbaren klinischen Daten haben keinen signifikanten Unterschied bei der Reduktion des LDL-C gegenüber der LDL-C-Kontrolle durch eine Simvastatin-Monotherapie zu Beginn der Behandlung gezeigt.
Die wiederholte Anwendung von 40 mg oder 80 mg Simvastatin, die höchste zugelassene Dosis, wirkte sich nicht auf die Plasmakonzentrationen der Fenofibrinsäure unter Steady-State-Bedingungen aus.
Spezielle Bevölkerungsgruppen
Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Hauptmetaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels, relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120% und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221%. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18%. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatin-Exposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

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