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Fachinformation zu Cholib®:Mylan Pharma GmbH
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Cholib 145 mg/20 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Cholib mit Vorsicht angewendet werden.
Da dieses Arzneimittel Lactose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption es nicht einnehmen.
Da dieses Arzneimittel Sucrose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrose-Isomaltase-Mangel es nicht einnehmen.
Muskel
Skelettmuskeltoxizität, einschliesslich seltener Fälle von Rhabdomyolyse mit oder ohne Nierenversagen, wurde unter der Anwendung von lipidsenkenden Wirkstoffen wie Fibraten und Statinen berichtet. Das Risiko einer Myopathie unter Statinen und Fibraten steht bekanntermassen mit der Dosierung jeder Komponente und den Eigenschaften des Fibrats in Zusammenhang.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Cholib dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
Die Behandlung mit Cholib ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Cholib und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Verringerte Transportproteinfunktion
Die verringerte Funktion der hepatischen OATP-Transportproteine kann die systemische Simvastatin-Exposition und das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des Genotyps SLCO1B1 c.521T>C sind.
Bei Patienten, die Träger des Genallels SLCO1B1 (c.521T>C) sind, welches für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatin und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15-prozentiges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3% (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Immunvermermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Massnahmen zur Verminderung des Risikos einer Myopathie durch Arzneimittelwechselwirkungen
Das Risiko einer Muskeltoxizität kann erhöht sein, wenn Cholib zusammen mit einem anderen Fibrat, Statin, Niacin, Fusidinsäure oder speziellen anderen Begleitsubstanzen angewendet wird (für spezifische Wechselwirkungen siehe Rubrik «Interaktionen»). Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Cholib und lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) oder Arzneimitteln mit Niacin in Betracht ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung und bei einer Erhöhung der Dosis eines der Arzneimittel.
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei einer begleitenden Anwendung von Simvastatin und starken Inhibitoren von CYP 3A4 signifikant erhöht (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-resistenten Protein (BCRP) Efflux-Transporter. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Produkten, die BCRP-Hemmer sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen; daher sollte eine Dosisanpassung von Simvastatin je nach vorgeschriebener Dosis in Betracht gezogen werden. Die gemeinsame Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; die Dosis von Simvastatin sollte jedoch bei Patienten, die als Begleitmedikamente Elbasvir- oder Grazoprevir-haltige Produkte erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Cholib darf nicht begleitend zu Fusidinsäure angewendet werden. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die ein Statin in Verbindung mit Fusidinsäure erhielten (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als notwendig erachtet wird, sollte die Statin-Behandlung für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen Symptome von Muskelschwäche, Muskelschmerz oder Muskelempfindlichkeit auftreten.
Die Statin-Behandlung kann sieben Tage nach der letzten Dosis an Fusidinsäure erneut begonnen werden. In Ausnahmesituationen, in denen eine länger dauernde systemische Anwendung von Fusidinsäure erforderlich ist, z.B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte eine Anwendung von Cholib begleitend zu Fusidinsäure nur nach Einzelfallprüfung erwogen und unter engmaschiger medizinischer Beobachtung durchgeführt werden.
Messung der Kreatinkinase
Die Kreatinkinase sollte nicht nach anstrengender körperlicher Bewegung oder bei Vorliegen einer plausiblen Alternativursache für einen erhöhten Kreatinkinasewert gemessen werden, da dies die Befundung des Wertes erschwert. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollten die Spiegel zur Bestätigung der Ergebnisse innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden.
Vor der Behandlung
Alle Patienten, die mit der Behandlung beginnen oder deren Dosis an Simvastatin erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und angewiesen werden, nicht erklärbaren Muskelschmerz, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche umgehend zu berichten.
Vorsicht ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Rhabdomyolyse geboten. In den folgenden Situationen sollte vor Beginn der Behandlung der Kreatinkinasespiegel gemessen werden, um einen Ausgangswert für die spätere Referenz festzulegen:
·Ältere Personen (ab 65 Jahren)
·Weibliches Geschlecht
·Nierenfunktionsstörung
·Unkontrollierte Hypothyreose
·Hypoalbuminämie
·Erbliche Muskelerkrankungen in der somatischen oder Familienanamnese
·Anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter einem Statin oder Fibrat
·Alkoholmissbrauch
In solchen Situationen sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung für die Behandlung erfolgen. Zudem wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Zum Erhalt eines Ausgangswerts für die spätere Referenz sollten die Kreatinphosphokinase-Konzentrationen gemessen werden. Zudem wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Falls bei einem Patienten unter einer vorausgehenden Behandlung mit einem Fibrat oder Statin eine Muskelerkrankung aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Vertreter der Wirkstoffklasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.
Wenn aus irgendeinem anderen Grund der Verdacht auf eine Myopathie besteht, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Cholib sollte einige Tage vor einem grösseren elektiven Eingriff vorübergehend abgesetzt werden sowie beim Auftreten einer weiteren schweren Erkrankung oder eines grösseren ungeplanten chirurgischen Eingriffs.
Hepatische Störungen
Bei einigen Patienten unter Simvastatin- oder Fenofibrat-Behandlung wurde von einem Anstieg der Transaminasespiegel berichtet. In der Mehrheit der Fälle waren diese Erhöhungen vorübergehender, leichter und asymptomatischer Natur und bedurften keines Absetzens der Behandlung.
Die Transaminasespiegel müssen vor Beginn der Behandlung, in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle 3 Monate und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Aufmerksamkeit ist bei Patienten geboten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasespiegel kommt. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Spiegel der Aspartataminotransferase (AST), auch bekannt als Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (SGOT), und der Alaninaminotransferase (ALT), auch bekannt als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), auf >3× ULN ansteigen.
Wenn Symptome auftreten, die auf eine Hepatitis hinweisen (z.B. Ikterus, Pruritus) und die Diagnose durch Laboruntersuchungen bestätigt wird, sollte die Cholib-Behandlung abgebrochen werden.
Cholib sollte bei Patienten, die beträchtliche Alkoholmengen konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.
Pankreatitis
Pankreatitis wurde bei Patienten berichtet, die Fenofibrat einnehmen (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diesen Fällen kann ein Wirksamkeitsversagen bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie, ein induzierter Anstieg der Pankreasenzyme oder ein sekundäres Phänomen, vermittelt durch Gallengangsteine oder Sludge-Bildung mit Verlegung des Ductus choledochus, zugrunde liegen.
Nierenfunktion
Cholib ist kontraindiziert bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Cholib sollte bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Reversible Erhöhungen des Serum-Kreatinins wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat als Monotherapie oder in einer Kombinationstherapie mit Statinen erhielten. Die Erhöhungen des Kreatinins im Serum waren im Allgemeinen über den zeitlichen Verlauf stabil und es lagen keine Belege für einen weiteren Anstieg bei Langzeitbehandlung vor. Nach Absetzen der Behandlung neigten die Werte dazu, auf die Ausgangsspiegel zurückzukehren.
In klinischen Studien trat bei 10% der Patienten, die gleichzeitig mit Fenofibrat und Simvastatin behandelt wurden, ein Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol/l auf, verglichen mit 4,4% der Patienten unter Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von >200 µmol/l.
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatininspiegel 50% über dem oberen Normwert liegt. Es wird empfohlen, die Kreatininwerte in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen zu messen.
Interstitielle Lungenerkrankung
Über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurde mit einigen Statinen und mit Fenofibrat berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen"). Zu den Hauptsymptomen können Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) zählen. Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Cholib abgesetzt werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkstoffklasse der Statine die Blutglukosewerte erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, eine Hyperglykämie eines Ausmasses herbeiführen kann, die eine formelle Diabetesbehandlung vorsieht. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt dieses Risiko jedoch und sollte daher kein Grund für das Beenden einer Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Leitlinien überwacht werden.
Venöse thromboembolische Ereignisse
In der FIELD Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7% in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1% in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombose (unter Placebo 1,0%, 48/4'900 Patienten; unter Fenofibrat 1,4%, 67/4'895 Patienten; p = 0,074) beobachtet. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homozysteinspiegel, einem Risikofaktor für Thrombosen, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Die klinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lungenembolie mit Vorsicht vorgegangen werden.

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