Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Tedizolidphosphat wurde an 1944 Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich entweder oral oder intravenös in abgeschlossenen klinischen Studien erhielten. Die primäre Sicherheits-Datenbasis umfasst die klinischen Phase-3 Studien und eine Post-Marketing Studie mit 954 Patienten, welche Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich entweder oral oder intravenös für bis zu 6 Tage erhielten (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
Über Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Phlebitis) wurde in der Post-Marketing Studie häufiger bei Tedizolid-behandelten Teilnehmern (ungefähr 3%) als in der Linezolid-Kontrollgruppe (weniger als 1%) berichtet, besonders bei asiatischen Patienten. Diese Beobachtungen lassen möglicherweise auf eine höhere Frequenz von Infusions-bezogenen Reaktionen (Phlebitis) schliessen als in vorangegangenen klinischen Studien mit Tedizolidphosphat beobachtet wurde.
Die am häufigsten in den gepoolt ausgewerteten kontrollierten klinischen Phase-3 Studien und der Post-Marketing Studie (n=954) gemeldeten unerwünschten Reaktionen bei Patienten, die Tedizolidphosphat erhielten (Tedizolid 200 mg einmal täglich für 6 Tage), waren Übelkeit (6%), Kopfschmerzen (2,6%), Durchfall (2,6%) und Erbrechen (2%). Bei 2,4% der Patienten kam es zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; keines dieser Ereignisse wurde als in Zusammenhang mit Sivextro stehend angesehen.
Die unerwünschten Reaktionen, die in zwei pivotalen (zulassungsrelevanten) Vergleichsstudien der Phase 3 und einer Post-Marketing Studie auftraten, und bei denen zumindest eine plausible Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs mit Sivextro bestand, sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeiten der in Zusammenhang mit der Behandlung mit Tedizolidphosphat (200 mg, n=954) in den Studien der klinischen Phase 3 und einer Post-Marketing Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse sind gemäss der Standardkonvention als sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 bis ≥1/100), gelegentlich (<1/100 bis ≥1/1000), selten (<1/1000 bis ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000) in Tabelle 1 aufgelistet. Die unerwünschten Wirkungen werden für die Organklassen, bei denen ein oder mehr Ereignisse für Tedizolid berichtet wurden, nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 1 Unerwünschte Reaktionen von Sivextro nach Systemorganklasse aus den gepoolten klinischen Vergleichsstudien

† Arzneimittelüberempfindlichkeit wurde in einer nicht kontrollierten Studie beobachtet, ist hier aber der Vollständigkeit halber aufgeführt.
Da die Erfahrungen mit Tedizolid derzeit beschränkt sind, ist vorsichtshalber damit zu rechnen, dass seltene unerwünschte Wirkungen, die bisher nur mit Linezolid beobachtet wurden, auch bei Tedizolid auftreten könnten (vergleiche auch den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu besonderen unerwünschten Wirkungen).
Tabelle 2 Aufgelistete unerwünschte Ereignisse, die in ≥2% der mit Sivextro behandelten Patienten in den gepoolten klinischen Phase 3 ABSSSI Vergleichsstudien auftraten, unabhängig von der Kausalität

Beschreibung ausgewählter Untersuchungen
Bei den Blutbildkontrollen im Rahmen der aktiv-kontrollierten Phase-3 Studien betrug die Häufigkeit von Werten unterhalb der unteren Normgrenze bei den mit Tedizolidphosphat bzw. mit Linezolid behandelten Patienten: Hämoglobin (38,3% vs. 42,5%), Thrombozytenzahl (6,4% vs. 9,9%) und absolute Neutrophilenzahl (ANC) (2,7% vs. 6,6%). Die Häufigkeit von Werten, die für diese Parameter als potentiell klinisch relevant bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3 Prozentualer Anteil (Anzahl) der Patienten, bei denen in den gepoolt ausgewerteten klinischen Studien der Phase 3 in der Indikation ABSSSI mindestens ein potentiell klinisch signifikant* auffälliger Laborwert erhoben wurde

* <75% (<50% bei der absoluten Neutrophilenzahl) der unteren Normgrenze (LLN) für post-baseline Messungen; † repräsentiert Laborwerte innerhalb zweier Tage nach der letzten Dosis des aktiven Arzneimittels; ‡ Anzahl Personen mit mindestens einem post-baseline Testergebnis innerhalb zweier Tage nach der letzten Dosis des aktiven Arzneimittels.
Myelosuppression
In Phase 1 Studien an gesunden Erwachsenen mit einer einmal täglichen Anwendung von Sivextro über 21 Tage zeigte sich nach mehr als 6 Tagen ein möglicher, von Dosis und Behandlungsdauer abhängiger Effekt auf die hämatologischen Parameter. Es zeigte sich eine deutlichere Abnahme von hämatologischen Parametern (Anzahl Thrombozyten und Retikulozyten) bei Personen, welche Tedizoliddosen höher als 200 mg pro Tag für 21 Tage erhielten. Von denjenigen Personen, welche hochdosiert (>200 mg pro Tag) Tedizolid erhielten (n=16), hatte eine Person eine klinisch relevante Abnahme der Thrombozytenanzahl (definiert als weniger als 120 x 103/mm3), eine Person eine klinisch relevante Abnahme der absoluten Neutrophilenanzahl (definiert als weniger als 50% der unteren Normgrenze) und eine weitere Person eine Abnahme der Retikulozytenanzahl (definiert als weniger als 7700/µl). Diese Veränderungen traten während der zweiten Behandlungswoche auf und bildeten sich nach Behandlungsende zurück. Bei keiner der Personen in dieser Studie, welche 200 mg Tedizolid über 21 Tage erhielten (n=8), traten klinisch relevante Veränderungen von hämatologischen Parametern auf.
In den Phase 3 Studien waren die klinisch relevanten Veränderungen dieser Parameter für beide Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 3).
Periphere Neuropathie/Neuropathie des Nervus opticus
Periphere Neuropathie und Neuropathien des Nervus opticus wurden bei Patienten beschrieben, die über mehr als 28 Tage mit einer anderen Substanz aus der Klasse der Oxazolidinone behandelt wurden. In Phase 3 Studien war die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen für periphere Neuropathien und Neuropathien des Nervus opticus in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (Periphere Neuropathie 1,2% für Tedizolidphosphat, 0,6% für Linezolid; Neuropathien des Nervus opticus 0,3% für Tedizolidphosphat, 0,6% für Linezolid).
Für die Anwendung von Sivextro bei Patienten über 6 Tage hinaus liegen keine Daten vor.