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Fachinformation zu Zydelig®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX47
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Wirkungsmechanismus
Idelalisib hemmt die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), die bei B-Zell-Malignomen hyperaktiv ist und eine wichtige Rolle für verschiedene Signaltransduktionswege spielt, die die Proliferation, das Überleben, das «Homing» und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln. Idelalisib wirkt über die selektive Blockade der Bindung von Adenosin-5'-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, einer Lipid-Kinase, die Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat bildet, einen Second-Messenger, der als Bindestelle an Zellmembranen zum Assembly und Aktivierung anderer signalübertragender Proteinkinasen dient, einschliesslich Akt (Proteinkinase B). Diese Isoform kommt im Unterschied zu den anderen PI3K-Isoformen hauptsächlich in Leukozyten vor und reguliert die Funktionen von B-Zellen, T-Zellen, Mastzellen, Basophilen, Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen. Die Ligandenbindung an B-Zell-Rezeptoren oder T-Zell-Rezeptoren sowie Rezeptoren ohne Kinase-Funktion, führt zum Rekruitment und zur Aktivierung von PI3Kδ und zur Signaltransduktion. Die Auswirkungen der Aktivierung von PI3Kδ sind zellspezifisch und beinhalten die Förderung von Proliferation, Wachstum, Überleben, Zytokinsekretion, Adhäsion und Migration.
Idelalisib induziert die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen. Idelalisib hemmt die Signaltransduktion, die durch die Chemokine CXCL12 bzw. CXCL13 induziert wird, über die Hemmung der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5. Dadurch hemmt Idelalisib das «Homing» und die Retention maligner B-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors einschliesslich Lymphgewebe und Knochenmark.
Pharmakodynamik
Elektrokardiographie
Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc-Intervalls durch Idelalisib (d.h. <10 ms).
Lymphozytose
Nach der Einleitung der Behandlung mit Zydelig wurde ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl (d.h. ein Anstieg von ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und über der absoluten Lymphozytenzahl von 5'000/μl) beobachtet. Dies tritt bei ca. zwei Drittel der Patienten mit CLL auf, die mit Zydelig als Monotherapie behandelt werden, und bei einem Viertel der Patienten mit CLL, die mit Zydelig als Kombinationstherapie behandelt werden, auf. Zum ersten Auftreten der isolierten Lymphozytose kommt es typischerweise während der ersten beiden Wochen der Therapie mit Zydelig und oftmals ist diese mit einer Reduktion der Lymphadenopathie assoziiert. Bei der beobachteten Lymphozytose handelt es sich um eine pharmakodynamische Wirkung, die bei Nichtvorliegen anderer klinischer Befunde nicht als progressive Krankheit anzusehen ist.
Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie:
Idelalisib in Kombination mit Rituximab
Studie 312-0116
Die Studie 312-0116 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie mit 220 Patienten mit behandlungsbedürftiger vorbehandelter CLL, für die jedoch eine zytotoxische Chemotherapie nicht in Frage kam. Die Patienten wurden durch ein Randomisierungsverfahren im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 8 Rituximab-Zyklen (erster Zyklus mit 375 mg/m2 BSA, nachfolgende Zyklen mit 500 mg/m2 BSA) in Kombination mit entweder einem oralen Placebo oder Idelalisib 150 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitäten zugeordnet.
Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 92 Jahre), wobei 78,2% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 64,1% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 55,9% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 8,5 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Nahezu alle Patienten (95,9%) waren mit monoklonalen anti-CD20-Antikörpern vorbehandelt. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 43,2% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder Mutation des Tumorproteins 53 (TP53) und 83,6% hatten nicht mutierte Gene für die variable Domäne der schweren Kette der Immunglobuline (IGHV; immunoglobulin heavy chain variable region). Die Patienten hatten im Median einen Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)-Wert von 8. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression free survival), das durch ein unabhängiges Überwachungskomitee (IRC; independent review committee) beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 85% bei Patienten, die mit Idelalisib + Rituximab behandelt wurden (HR = 0,15). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Rituximab festgestellt (87%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS; overall survival), ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 66% bei Patienten, die mit Idelalisib + Rituximab behandelt wurden.
Im Vergleich zu Rituximab + Placebo führte die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen sowohl beim körperlichen Wohlbefinden, sozialen Wohlbefinden und funktionellen Wohlbefinden als auch auf der leukämiespezifischen Subskala des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT-LEU) und zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Angst, Depression und normalen Aktivitäten, die mit dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D) bewertet wurden.

Gesamtstudie

Idelalisib + Rituximab
N=110

Placebo + Rituximab
N=110

Total PFS

Median (Monate) (95%-KI)

19,4 (12,3; NE)

6,5 (4,0; 7,3)

Hazard ratio (95%-KI)

0,15 (0,09; 0,24)

P-Wert

<0,0001

ORR

n (%) (95%-KI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

Odds ratio (95%-KI)

27,76 (13,40; 57,49)

P-Wert

<0,0001

OS

Median (Monate) (95%-KI)

NE (NE; NE)

20,8 (14,8; NE)

Hazard ratio (95%-KI)

0,34 (0,19; 0,60)

P-Wert

0,0001

Untergruppe
17p
-Deletion/TP53-Mutation

N=46

N=49

PFS

Median (Monate) (95%-KI)

NE (12,3; NE)

4,0 (3,7; 5,7)

Hazard ratio (95%-KI)

0,13 (0,07; 0,27)

ORR

n (%) (95%-KI)

39 (84,8%) (71,1; 93,7)

6 (12,2%) (4,6; 24,8)

KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
Idelalisib in Kombination mit Ofatumumab
Studie 312-0119
Die Studie 312-0119 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase 3-Studie in parallelen Gruppen mit 261 Patienten mit vorbehandelter CLL, die eine messbare Lymphadenopathie aufwiesen, behandlungsbedürftig waren und bei denen es innerhalb von <24 Monaten nach Beendigung der letzten vorherigen Behandlungsregime zur Progression der CLL kam. Die Patienten wurden durch ein Randomisierungsverfahren im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 12 Infusionen von Ofatumumab über 24 Wochen, entweder allein oder in Kombination mit Idelalisib 150 mg zweimal täglich, zugeordnet.
Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.

Gesamtstudie

Idelalisib + Ofatumumab
N=174

Ofatumumab
N=87

Total PFS

Median (Monate) (95%-KI)

16,3 (13,6; 17,8)

8,0 (5,7; 8,2)

Hazard ratio (95%-KI)

0,27 (0,19; 0,39)

P-Wert

<0,0001

ORR

n (%) (95%-KI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

Odds ratio (95%-KI)

15,94 (7,8; 32,58)

P-Wert

<0,0001

OS

Median (Monate) (95%-KI)

20,9 (20,9; NE)

19,4 (16,9; NE)

Hazard ratio (95%-KI)

0,74 (0,44; 1,25)

P-Wert

0,27

Untergruppe
17p-Deletion/TP53
-Mutation

N=70

N=33

PFS

Median (Monate) (95%-KI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

Hazard ratio (95%-KI)

0,32 (0,18; 0,57)

ORR

n (%) (95%-KI)

51 (72,9%) (60,9; 82,8)

5 (15,2%) (5,1; 31,9)

KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie):
In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie (Studie 101-09) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Idelalisib an 125 Patienten mit indolentem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (einschliesslich follikulärem Lymphom, n=72) untersucht. Alle Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab und 89,6% waren refraktär gegenüber ihrem letzten Behandlungsregime vor Eintritt in die Studie. Die Patienten erhielten 150 mg Idelalisib zweimal täglich oral verabreicht. Das mediane Alter betrug 64 Jahre.
Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54,2% (CR [Vollremission; complete response] 11,1%, PR [Teilremission; partial response] 43,1%).

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