Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Daclatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion untersucht. Nach mehreren oralen Dosen Daclatasvir 60 mg 1× täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 war das geometrische Mittel (Coefficient of Variation %) der Cmax von Daclatasvir 1534 (58) ng/ml, der AUC0-24h 14122 (70) ng•h/ml und der Cmin 232 (83) ng/ml.
Absorption
Daclatasvir, als Tablette eingenommen, wurde nach mehreren oralen Dosen schnell resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen 1-2 Stunden nach Einnahme.
Der Anstieg der Daclatasvir Cmax, AUC und Cmin erfolgte leicht überproportional zur Dosis. Steady-state wurde nach 4 Tagen bei 1× täglicher Einnahme erreicht. Die Exposition gegenüber Daclatasvir bei Anwendung der 60 mg-Dosierung war bei gesunden und bei HCV-infizierten Probanden vergleichbar.
In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von P-gp ist. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung als Tablette ist 67%.
Auswirkung von Nahrung auf die orale Absorption: Bei gesunden Probanden verringerten sich Cmax und AUC von Daclatasvir im Vergleich zur nüchternen Einnahme um 28% bzw. 23%, wenn eine Tablette Daclatasvir 60 mg nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Bei der Einnahme einer Tablette Daclatasvir 60 mg nach einer leichten Mahlzeit kam es zu keiner Verringerung der Daclatasvir-Exposition.
Distribution
Im Steady-state betrug die Proteinbindung von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten ungefähr 99% und war dosisunabhängig im untersuchten Dosisbereich (1 mg bis 100 mg). Bei Probanden, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg einnahmen, gefolgt von einer Dosis 100 µg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös, war das Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 47 l.
Metabolismus
In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von CYP 3A ist, wobei CYP 3A4 die hauptsächlich für den Metabolismus verantwortliche CYP-Isoform ist. Bei keinem der Metaboliten im Kreislauf wurde eine Konzentration höher als 5% jener der Ausgangssubstanz gefunden.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Daclatasvir bei gesunden Probanden wurden 88% der Gesamtradioaktivität in den Fäzes (53% als unveränderte Substanz, der Rest in Form von Metaboliten) und 6,6% in den Urin (primär als unveränderte Substanz) ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten lag die terminale Eliminationshalbwertszeit von Daclatasvir zwischen 12 bis 15 Stunden. Bei Probanden, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg einnahmen, gefolgt von einer Dosis 100 µg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös, betrug die Gesamtclearance 4,24 l/h.
Eigenschaften als Inhibitor
Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, OATP 1B1, OATP 1B3 und BCRP. In vitro ist Daclatasvir ein Inhibitor der Renalen Aufnahme Transporter (renal uptake transporter) Organische Anion Transporter (OAT) 1 und 3 und Organische Kation Transporter (OCT) 1 und 2 und des hepatischen Transporters BSEP. Ein Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Substraten dieser Transporter wurde klinisch nicht untersucht.
Daclatasvir inhibierte in vitro nicht (IC50 >40 µM) die CYP Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen Einzeldosis von 60 mg wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Tabelle 15 und «Dosierung/Anwendung»).
Tabelle 15: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der geschätzten AUC von ungebundenem Daclatasvir bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion

* Hämodialyse erforderlich
Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen 30 mg Einzeldosis wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit leichter (Child-Pugh A), moderater (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung untersucht und mit der Pharmakokinetik von Probanden ohne Leberfunktionsstörung verglichen. Cmax und AUC des gesamten Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, für das freie Daclatasvir war das Ausmass der Abnahme für AUC jedoch geringer als für Cmax (siehe Tabelle 16 und «Dosierung/Anwendung»).
Tabelle 16: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC und Cmax des totalen und ungebundenen Daclatasvir bei Probanden mit einer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit einer normalen Leberfunktion

Ältere Patienten: Die Analyse zur Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien zeigt, dass das Alter keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daclatasvir hat.
Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Geschlecht: In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als statistisch signifikante Kovariable der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Daclatasvir identifiziert. Weibliche Probanden hatten eine etwas geringere CL/F, aber das Ausmass dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.
Ethnische Zugehörigkeit: In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten aus klinischen Studien wurde die ethnische Zugehörigkeit (Kategorie «andere» = Personen nicht kaukasischer, nicht afro-amerikanischer und nicht asiatischer Herkunft und Kategorie «Personen afro-amerikanischer Herkunft») als eine statistisch signifikante Kovariable der apparenten oralen Clearance (CL/F) und des apparenten Verteilungsvolumens (VcF) von Daclatasvir identifiziert und führte zu einer leicht höheren Exposition im Vergleich zu Kaukasiern, aber das Ausmass dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.