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Fachinformation zu Vimizim 1 mg/ml:DRAC AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Elosulfase alfa.
Durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
Hilfsstoffe: Sorbitol (E420) 100 mg, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumdihydrogenphosphat monohydrat, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 5 ml.
Enthält 8 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vimizim ist zur Behandlung der Mucopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom, MPS IVA) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der in der Behandlung von Patienten mit MPS IVA oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahren ist. Die Gabe von Vimizim sollte durch eine entsprechend geschulte medizinische Fachperson erfolgen, die medizinische Notfälle behandeln kann.
Aufgrund des Potenzials von Überempfindlichkeitsreaktionen mit Elosulfase alfa sollten die Patienten 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Elosulfase alfa beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal pro Woche. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte über ca. 4 Stunden verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht geprüft.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht geprüft.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen, und für diese Patienten kann kein alternatives Behandlungsregime empfohlen werden. Es ist nicht bekannt, ob ältere Patienten anders reagieren als jüngere Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist die Gleiche wie bei Erwachsenen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik» beschrieben.
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Infusion.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollen ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten und die anfängliche Infusionsrate soll 3 ml/h betragen. Die Infusionsrate wird alle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermassen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 6 ml/h, dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 6 ml/h bis maximal 36 ml/h.
Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder mehr sollen ein Gesamtvolumen von 250 ml erhalten und die anfängliche Infusionsrate soll 6 ml/h betragen. Die Infusionsrate wird alle 15 Minuten je nach Verträglichkeit folgendermassen erhöht: erste Erhöhung der Rate auf 12 ml/h, dann eine weitere Erhöhung der Rate alle 15 Minuten um 12 ml/h, bis eine maximale Rate von 72 ml/h erreicht ist.
Tabelle 1: Empfohlene Volumina und Raten der Infusion*

Patientengewicht
(kg)

Gesamtvolumen der Infusion
(ml)

Schritt 1
Anfängliche Infusionsrate 0-15 Minuten
(ml/h)

Schritt 2
15-30 Minuten
(ml/h)

Schritt 3
30-45 Minuten
(ml/h)

Schritt 4
45-60 Minuten
(ml/h)

Schritt 5
60-75 Minuten
(ml/h)

Schritt 6
75-90 Minuten
(ml/h)

Schritt 7
90+ Minuten
(ml/h)

<25

100

3

6

12

18

24

30

36

≥25

250

6

12

24

36

48

60

72

* Die Infusionsrate kann nach Verträglichkeit des Patienten erhöht werden.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen
Selbst nach angemessener Prämedikation mit Antihistaminika/Antipyretika wurden in klinischen Studien Anaphylaxie und schwere allergische Reaktionen berichtet. In klinischen Studien wurden in 18/235 (7,7%) Patienten anaphylaktische Reaktionen beobachtet. In 4 der 18 Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen wurde zur Behandlung auch Adrenalin verabreicht. Fälle von Anaphylaxie traten bereits 30 Minuten nach Beginn der Infusion und bis zu 3 Stunden nach der Infusion auf. Anaphylaxie kann nach der ersten Infusion oder nach einer der nachfolgenden Infusionen auftreten. Symptome von anaphylaktischen Reaktionen, die bei mit Vimizim in klinischen Studien behandelten Patienten beobachtet wurden, umfassten Husten, Erythem, Engegefühl im Hals, Urtikaria, Errötung, Zyanose, Hypotonie, Hautausschlag, Atemnot, Unbehagen im Brustkorb und gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Abdominalschmerzen, Gewürge und Erbrechen) in Zusammenhang mit Urtikaria. Die Patienten sollten vor und nach den Infusionen auf Symptome von Überempfindlichkeit überwacht werden und vor jeder Verabreichung auf frühere unerwünschte Wirkungen und auf ihre Verträglichkeit der vorherigen Infusionen befragt werden. Bei der Verabreichung von Elosulfase alfa muss eine entsprechende medizinische Notfall-Versorgung direkt verfügbar sein. Wegen der Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen sind vor der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika zu verabreichen. Das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte auf der Schwere der Reaktion beruhen und eine Verlangsamung oder zeitweilige Unterbruch der Infusion und/oder die Anwendung zusätzlicher Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden bei leichten Reaktionen beinhalten. Wenn jedoch schwere Reaktionen auftreten, muss die Infusion von Vimizim sofort abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen Standards der Notfallversorgung müssen befolgt werden. Zusätzlich sollte Adrenalin verfügbar sein für den Fall von akuten schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen mit respiratorischen Symptomen oder Herzkreislauf-Symptomen. Bei Patienten, bei denen während einer Infusion allergische Reaktionen auftraten, sollte eine erneute Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen (IR) waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien. Infusionsreaktionen können allergische Reaktionen umfassen. Die Patienten sollen vor Beginn der Infusion Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika erhalten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung von Infusionsreaktionen solle auf dem Schweregrad der Reaktion beruhen und eine Verlangsamung oder zeitweilige Unterbrechung der Infusion und/oder die Anwendung zusätzlicher Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide beinhalten. Wenn schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Infusion sofort beendet und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Die erneute Anwendung nach einer schweren Reaktion sollte mit Vorsicht und unter strenger Überwachung durch den behandelnden Arzt erfolgen.
Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks
In klinischen Studien wurde Rückenmarkskompression/Kompression des zervikalen Rückenmarks (SCC) sowohl bei Patienten unter Vimizim als auch bei Patienten unter Placebo beobachtet. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von SCC (einschliesslich Rückenschmerzen, Paralyse der Extremitäten unterhalb der Höhe der Kompression, Urin- und Stuhlinkontinenz) überwacht werden und die entsprechende klinische Versorgung erhalten.
Salzarme Diät
Dieses Arzneimittel enthält 8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g für Erwachsene, und wird in isotonischer Natriumchloridlösung für Infusionszwecke angewendet (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
Sorbitol (E420)
Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Sorbitol in jeder Durchstechflasche was 40 mg/kg entspricht. Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructose-Intoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel, die Sorbitol/Fructose enthalten, können lebensbedrohlich sein. Vor Verabreichung an ein Kind ist der Nutzen der Behandlung gegenüber dem damit verbundenen Risiko vollständig zu bewerten.
Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Vimizim bei schwangeren Frauen.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft oder embryofötaler Entwicklung (siehe Rubrik « Präklinische Daten»). Diese Studien sind jedoch nur von begrenzter Relevanz. Während der Schwangerschaft sollte Vimizim nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Verfügbare Daten zur Fortpflanzung an Tieren haben die Ausscheidung von Elosulfase alfa in der Milch gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Elosulfase alfa in die Muttermilch beim Menschen ausgeschieden wird. Wegen fehlender Daten beim Menschen sollte Vimizim nur bei stillenden Frauen angewendet werden, wenn angenommen wird, dass der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vimizim hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel wurde als mit Infusionen assoziierte Reaktion berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach der Infusion beeinflussen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf der Exposition von 176 Patienten mit MPS IVA im Alter von 5 bis 57 Jahren mit 2 mg/kg Elosulfase alfa einmal wöchentlich (n=58), 2 mg/kg Elosulfase alfa einmal alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie.
In einer klinischen Studien, in welcher Patienten im Alter <5 Jahren mit Vimizim 2 mg/kg/Woche behandelt wurde, wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil beobachtet.
Bei der Mehrheit der Nebenwirkungen in den klinischen Studien handelte es sich um Infusionsreaktionen, definiert als Reaktionen, die nach Beginn der Infusion bis zum Ende des Tages nach der Infusion auftraten. Selbst unter adäquater Prämedikation mit Antihistaminika/Antipyretika (siehe «Dosierung, Anwendung») wurden in klinischen Studien schwere Infusionsreaktionen beobachtet, einschliesslich Anaphylaxie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. In klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen selten beobachtet, die zur Hospitalisation führten. Die häufigsten Symptome (mit einem Auftreten bei ≥10% der mit Vimizim behandelten Patienten und ≥5% mehr im Vergleich zu Placebo) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost und Bauchschmerzen. Die Reaktionen waren generell leicht oder mittelschwer.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien bei Patienten, die mit Vimizim behandelt wurden, beobachtet.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad angegeben.
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeit*, Anaphylaxie*.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,4%)*, Schwindel (12,1%)*.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Dyspnoe (12,1%)*.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhö (20,7%)*, Erbrechen (44,8%)*, Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (20,7%)*, Oberbauchschmerzen (16%)*, Bauchschmerzen (24,1%)*, Übelkeit (31,0%)*.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Schüttelfrost (10,3%)*.
Häufig: Myalgie*.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Pyrexie (43,1%)*.
* Die Ereignisse waren auch infusionsbedingt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Immunogenität
Alle Patienten entwickelten in klinischen Studien Antikörper gegen Elosulfase alfa. Etwa 80% der Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper, die die Bindung von Elosulfase alfa an den Kationen-unabhängigen Mannose-6-Phosphat-Rezeptor verhindern können. Anhaltende Verbesserungen der Wirksamkeitsmessgrössen und Reduktionen des Keratansulfats (KS) im Urin mit der Zeit wurden über die Studien hinweg beobachtet, trotz des Vorliegens gegen Elosulfase alfa gerichteter Antikörper. Es fanden sich keine Korrelationen zwischen höheren Antikörpertitern oder Positivität für neutralisierende Antikörper und Reduktionen der Wirksamkeitsmessgrössen oder dem Auftreten von Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen. IgE-Antikörper gegen Elosulfase alfa wurden bei ≤10% der behandelten Patienten nachgewiesen und standen nicht konstant mit Anaphylaxie oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder dem Absetzen der Behandlung im Zusammenhang.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden Elosulfase alfa-Dosen bis zu 4 mg/kg pro Woche erforscht. Im Anschluss an die Verabreichung höherer Dosen wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt. Es wurden keine Unterschiede des Sicherheitsprofils beobachtet. Zum Management von Nebenwirkungen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB12
Wirkungsmechanismus
Die Mucopolysaccharidosen bilden eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen verursacht werden, die für den Katabolismus der Glukosaminglykane (GAG) benötigt werden. MPS IVA ist durch das Fehlen oder eine deutliche Reduktion der Aktivität der N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase gekennzeichnet. Der Mangel an Sulfataseaktivität führt zur Akkumulation der GAG-Substrate Keratansulfat (KS) und Chondroitin-6-Sulfat (C6S) im lysosomalen Zellkompartiment im gesamten Körper. Die Akkumulation führt zu einer ausgedehnten zellulären Dysfunktion, Gewebe- und Organdysfunktion.
Pharmakodynamik
Elosulfase alfa, die N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase in rekombinanter Form, wird nach intravenöser Substitution über Kationen-unabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren aus der Blutbahn in die Zellen aufgenommen und gelangt zum Teil in die Lysosomen. Elosulfase erhöht dadurch den extrazellulären und vermutlich auch den intrazellulären Abbau von KS und C6S.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien wurde der Einfluss der Behandlung auf die systemischen Manifestationen der MPS IVA bezüglich verschiedener physischer Funktionen und körperlicher Entwicklung beurteilt, einschliesslich Ausdauer, respiratorischer Funktion, Mobilität und Wachstumsgeschwindigkeit. Als Biomarker wurde KS im Urin analysiert.
Insgesamt wurden 235 Patienten mit MPS IVA in 6 klinische Studien aufgenommen und mit Vimizim exponiert.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie mit 176 MPS IVA-Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beurteilt. Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten zeigten eine kleine Statur, verminderte Ausdauer und Skelettmuskelsymptome. Patienten, die zur Baseline in einem 6-Minuten-Gehtest mehr als 30 Meter (m), aber weniger als 325 m gehen konnten, wurden in die Studie aufgenommen.
Die Patienten erhielten über insgesamt 24 Wochen Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche (n=58) oder 2 mg/kg alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59). Alle Patienten wurden vor jeder Infusion mit Antihistaminika und teilweise mit Antipyretika behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Distanz im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) ab der Baseline verglichen mit Placebo in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung des 3-Minuten-Treppensteig-Tests (3MSCT) und der KS-Spiegel im Urin ab der Baseline in Woche 24. Danach wurden insgesamt 173 Patienten in eine Verlängerungsstudie aufgenommen, in der die Patienten initial Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche oder 2 mg/kg alle 2 Wochen erhielten und danach wechselten alle Patienten nach Verfügbarkeit der Ergebnisse in Woche 24 zu 2 mg/kg jede Woche.
Der primäre und die sekundären Endpunkte wurden in Woche 24 evaluiert (siehe Tabelle 2). Für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche betrug der Behandlungseffekt im Vergleich zu Placebo nach Adjustierung gemäss den Baseline-Werten im 6MWT 22,5 m (KI95: 4,0, 40,9; p=0,0174), im 3MSCT 1,1 Stufen/Minute (KI95: -2,1, 4,4; p=0,4935) und beim KS im Urin - 40,7% (KI95, -49,0, -32,4; p<0,0001). Für das Regime mit 2 mg/kg alle 2 Wochen waren die Ergebnisse im 6MWT und 3MSCT mit Placebo vergleichbar.
Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie mit 2 mg/kg/Woche

Vimizim

Placebo

Vimizim vs.
Placebo

Baseline

Woche 24

Veränderung

Baseline

Woche 24

Veränderung

Unterschied der Veränderungen

N

58

57*

57

59

59

59

6-Minuten-Gehtest (Meter)

Mittelwert ± SA

203,9 ± 76,32

243,3 ± 83,53

36,5 ± 58,49

211,9 ± 69,88

225,4 ± 83,22

13,5 ± 50,63

Modellbasierter Mittelwert
(95% KI)

p-Wert

22,5
(KI95: 4,0, 40,9)
(p = 0,0174)

3-Minuten-Treppensteig-Test (Stufen/Minute)

Mittelwert ± SA

29,6 ± 16,44

34,9 ± 18,39

4,8 ± 8,06

30,0 ± 14,05

33,6 ± 18,36

3,6 ± 8,51

Modellbasierter Mittelwert
(95% KI)

p-Wert

1,1
(KI95: -2,1, 4,4)
(p = 0,4935)

* ein Patient in der Gruppe mit Vimizim schied nach 1 Infusion aus.
‡ modellbasierter Mittelwert für Vimizim versus Placebo, adjustiert für Baseline.
In zusätzlichen Verlängerungsstudien zeigten Patienten, die Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche erhielten, eine Beibehaltung der anfänglichen Verbesserung und eine anhaltende Reduktion des KS im Urin während einer Dauer von bis zu 156 Wochen.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Mehrheit der Patienten, die Vimizim im Rahmen klinischer Studien erhielten, befanden sich im Altersbereich von Kindern und Jugendlichen (5 bis 17 Jahre). In einer offenen Studie erhielten 15 Kinder mit MPS IVA im Alter von weniger als 5 Jahren (9 Monate bis <5 Jahre) 2 mg/kg Vimizim einmal wöchentlich während 52 Wochen.
Die pharmakodynamischen Resultate (Reduktion des Keratansulfats im Urin) bei diesen Patienten waren übereinstimmend mit den Resultaten, die bei den Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beobachtet wurden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter von Elosulfase alfa wurden bei 23 Patienten mit MPS IVA evaluiert, die wöchentlich intravenöse Infusionen mit 2 mg/kg Elosulfase alfa über etwa 4 Stunden über 22 Wochen erhielten, und die Parameter in Woche 0 und Woche 22 wurden verglichen.
Bei wöchentlicher Dosierung war keine Akkumulation von Elosulfase alfa im Plasma nachweisbar.
Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) (± SA) betrug in Woche 0 1,49 (± 0,534) µg/ml und in Woche 22 4,04 (± 3,24) µg/ml. Die entsprechenden mittleren AUC0–t ± SA betrugen 238 (± 100) min·µg/ml und 577 (± 416) min·µg/ml. Bis Woche 22 nahmen die mittlere AUC0–t und die Cmax im Vergleich zu Woche 0 um 181% bzw. 192% zu.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen (± SA) bei Steady State (Vdss) betrug in Woche 0 396 (± 316) ml/kg (Medianwert 297 ml/kg) und in Woche 22 650 (± 1842) ml/kg (Medianwert 203 ml/kg).
Metabolismus
Elosulfase alfa ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase und ist mit dem natürlich vorkommenden humanen Enzym in Bezug auf die Aminosäuresequenz und den N-verlinkten Glykosylierungsstellen identisch. Elosulfase alfa wird mutmasslich durch Proteolyse in verschiedenen Körperkompartimenten abgebaut.
Elimination
Die mittlere Plasmaclearance (CL) (± SA) betrug in Woche 0 10,0 (± 3,73) ml/min/kg und in Woche 22 7,08 (± 13,0) ml/min/kg. Die entsprechenden mittleren Eliminationshalbwertzeiten (t½) (± SA) betrugen 7,52 (± 5,48) Minuten und 35,9 (± 21,5) Minuten.
Geschlecht, Alter und Gewicht zeigten eine vergleichbare Elosulfase alfa-Clearance.
Hingegen zeigten die Patienten mit positiven neutralisierenden Antikörper Reaktionen eine Reduktion der Clearance (CL) Gesamtwerte und eine verlängerte t½.
Das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Pharmakodynamik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit der Patienten, die mit Elosulfase behandelt wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zum Einfluss einer Leberinsuffizienz vor.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zum Einfluss einer Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie mit Evaluierung des zentralen Nervensystems, des respiratorischen und kardiovaskulären Systems, zur Toxizität bei Einmal- und wiederholter Gabe an Ratten und Affen, zur Fertilität und zur embryonalen Entwicklung an Ratten oder Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Evaluierung der Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten wird durch die nachfolgende Verabreichung von Diphenhydramin behindert und ist deshalb von begrenzter Relevanz.
Mutagenität
Studien zur Evaluierung des mutagenen Potenzials wurden mit Elosulfase alfa nicht durchgeführt.
Karzinogenität
Langzeitstudien an Tieren zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials wurden mit Elosulfase alfa nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktion wurden an Ratten mit Dosen durchgeführt, die dem bis zu 10-fachen der Dosis beim Menschen entsprechen und haben keinen Nachweis einer gestörten Fertilität oder Reproduktionsleistung ergeben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C–8 °C, gefolgt von bis zu 24 Stunden bei 23 °C–27 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C–8 °C gefolgt von 24 Stunden bei 23 °C–27 °C während der Anwendung nicht überschreiten sollte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche Vimizim ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Vimizim muss mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken mittels aseptischer Technik verdünnt werden. Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein Infusionsset mit einem 0,2 μm-Filter im Schlauchsystem verwendet werden.
Herstellung der Vimizim-Infusionslösung
Aseptische Technik ist anzuwenden.
Vimizim muss vor der Verabreichung verdünnt werden.
Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen basiert auf dem Gewicht des einzelnen Patienten. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg pro kg.
1.Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen auf Basis des Gewichts des einzelnen Patienten und die empfohlene Dosis von 2 mg/kg wird mit der folgenden Rechnung bestimmt:• Patientengewicht (kg) multipliziert mit 2 (mg/kg) = Patientendosis (mg)• Patientendosis (mg) dividiert durch 1 (mg/ml Konzentrat Vimizim) = Gesamtzahl der ml Vimizim.• Gesamtmenge (ml) Vimizim dividiert durch 5 ml pro Durchstechflasche = Gesamtzahl der Durchstechflaschen
2.Die berechnete Gesamtzahl der Durchstechflaschen wird auf die nächste ganze Durchstechflasche aufgerundet. Die richtige Anzahl an Durchstechflaschen wird aus dem Kühlschrank entnommen. Die Durchstechflaschen dürfen nicht erhitzt oder in der Mikrowelle erwärmt werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
3.Man nimmt einen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken, der zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Das Gesamtvolumen der Infusion wird durch das Körpergewicht des Patienten bestimmt.• Patienten mit einem Gewicht von weniger als 25 kg sollten ein Gesamtvolumen von 100 ml erhalten.• Patienten mit einem Gewicht von 25 kg oder darüber sollten ein Gesamtvolumen von 250 ml erhalten.
4.Vor dem Aufziehen des Vimizim aus der Durchstechflasche wird jede einzelne Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert. Da es sich um eine Proteinlösung handelt, kann es zu leichter Ausflockung (dünne lichtdurchlässige Fasern) kommen. Die Vimizim-Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos oder hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt ist oder wenn sich Partikel in der Lösung befinden.
5.Ein Volumen der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)-Lösung zu Infusionszwecken, das dem zuzugebenden Volumen des Vimizim-Konzentrats entspricht, muss aus dem Infusionsbeutel aufgezogen und entsorgt werden.
6.Das berechnete Volumen Vimizim aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen wird langsam und vorsichtig aufgezogen, um übermässiges Schütteln zu vermeiden.
7.Vimizim wird langsam und vorsichtig zugegeben, um Schütteln zu vermeiden.
8.Der Infusionsbeutel wird vorsichtig rotiert, um eine ausreichende Verteilung von Vimizim sicherzustellen. Die Lösung nicht schütteln.
9.Die verdünnte Lösung wird den Patienten mit einem Infusionsset verabreicht. Es kann ein Infusionsset verwendet werden, das mit einem 0,2 µm-Filter im Schlauchsystem ausgestattet ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65370 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Butyl-Gummistopfen und einer gebördelten Flip-Off-Versiegelung (Aluminium) mit einem Schnappdeckel aus Kunststoff.
1 Packung enthält: Durchstechflasche à 5 ml [B]

Zulassungsinhaberin

DRAC AG, Murten.

Stand der Information

August 2019.

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