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Fachinformation zu Remsima®:iQone Healthcare Switzerland SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB02
Wirkungsmechanismus
Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer, human-muriner Antikörper, der an den menschlichen Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) bindet.
Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliches als auch an transmembran gebundenes TNFα, aber nicht an Lymphotoxin α (TNFβ). Zellen, die transmembranes TNFα exprimieren, können nach der Bindung von Infliximab entweder durch Komplement oder zellvermittelte Effektormechanismen lysiert werden. Infliximab hemmt die funktionale Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von in vitro Bioassays. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit humanem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.
Ein geringfügiger Unterschied im Glykosylierungsmuster zwischen dem Biosimilar und dem Vergleichspräparat hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit in den klinischen Studien zu Remsima und wurde nach einer gründlichen Analyse von in vitro Daten als klinisch nicht relevant beurteilt.
Pharmakodynamik
Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in Serum und Stuhl von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen; sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die histologische Evaluierung von Colonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP), einher. Die periphere Gesamtzahl der weissen Blutzellen war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, obwohl Änderungen der Lymphozyten-, Monozyten- und Neutrophilenanzahl auf Verschiebungen innerhalb der Normalbereiche hinwiesen. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen unbehandelter Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Bei Psoriasis Patienten bewirkte die Behandlung mit Infliximab eine Verminderung der epidermalen Entzündung, sowie eine Normalisierung der Differenzierung der Keratinozyten in den psoriatischen Plaques.
Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von TNFα und Interferon γ exprimierenden Zellen reduzierte. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereich und die Anzahl von Entzündungsmarkern an diesen Stellen verringerte.
In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden, die mit einer erhöhten Krankheitsaktivität korrelieren. Erhöhte Konzentrationen von TNFα wurden auch in Gelenksflüssigkeit/Gewebe und in psoriatischen Hautläsionen bei Patienten mit psoriatischer Arthritis gefunden. Bei der rheumatoiden Arthritis wurde durch die Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in entzündete Gelenkbereiche sowie die Expression von Molekülen reduziert, die als Mediatoren der Zelladhäsion, der Chemotaxis und des Gewebeabbaus dienen. Nach der Infliximab-Behandlung wiesen die Patienten im Vergleich zum Ausgangswert geringere Konzentrationen an Interleukin-6 (IL-6) und CRP auf. Die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf wiesen im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten keine signifikante Abnahme hinsichtlich der Anzahl oder des proliferativen Ansprechens auf eine mitogene in vitro Stimulation auf.
Klinische Wirksamkeit
Mit dem Biosimilar-Präparat von Infliximab (Remsima) wurden je eine klinische Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mit ankylosierender Spondylitis durchgeführt (vergleichende Studienresultate zum Originalpräparat am Ende dieses Kapitels «Klinische Wirksamkeit»).
Rheumatoide Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen randomisierten doppelblinden pivotalen Studien untersucht: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) und ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Die zusätzliche Verabreichung gleich bleibender Dosen Folsäure, oraler Kortikosteroide (≤10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidaler Antiphlogistika war zulässig.
Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 in der ATTRACT-Studie, ACR 20/50/70 [ACR-N] in Woche 54 in der ASPIRE-Studie), die Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der Anzeichen und Symptome war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke sowie von 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: Gesamtbeurteilung des untersuchenden Arztes, Gesamtbeurteilung des Patienten, Messung der Funktion/Behinderung, visuelle analoge Schmerzskala und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-N verwendet dieselben Kriterien wie ACR 20; zur Berechnung wird die geringste prozentuale Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medianwerts der übrigen fünf Komponenten des ACR-Ansprechens herangezogen.
Die strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurden an beiden Händen und Füssen als Veränderung des von van der Heijde modifizierten Sharp-Gesamtscores (0-440) gegenüber dem Ausgangswert gemessen. Der Verlauf der durchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten bis Woche 102 im Vergleich zum Ausgangswert wurde mit dem Fragebogen «Health Assessment Questionnaire» (HAQ; Skala 0-3) bestimmt.
Die ATTRACT-Studie untersuchte das Ansprechen nach 30 (Reduktion der Anzeichen und Symptome), 54 (Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden) und 102 Wochen (Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit) in einer Placebo-kontrollierten Studie bei 428 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat. Ungefähr 50% der Patienten wurden in die Funktionsklasse III eingestuft. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie anschliessend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Methotrexat-Dosis (Median: 15 mg/Woche) und sie durfte auch während der gesamten Studiendauer nicht verändert werden.
In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 3). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 3). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 3), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
Tabelle 3
Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit

Placebo

Infliximaba

(n= 88)

3 mg/kg
alle 8 Wochen
(n= 86)

3 mg/kg
alle 4 Wochen
(n= 86)

10 mg/kg
alle 8 Wochen
(n= 87)

10 mg/kg
alle 4 Wochen
(n= 81)

Gesamt
Infliximab
(n= 340)

ACR 20 in Woche 30

Ausgewertete Patienten

88

86

86

87

81

340

Patienten mit Ansprechen (%)b

18 (20%)

43 (50%)

43 (50%)

45 (52%)

47 (58%)

178 (52%)

Sharp-Gesamtscore (modifiziert nach van der Heijde). Änderung vom Ausgangswert bis Woche 54b

Ausgewertete Patienten

64

71

71

77

66

285

Mittelwert ± SD

7,0±10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

Median

4,0

0,5

0,1

0,5

- 0,5

0,0

Interquartiler Bereich

(0,5, 9,9)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

Patient ohne Verschlechterung (%)b

13 (20%)

34 (48%)

35 (49%)

37 (48%)

44 (67%)

150 (53%)

HAQ-Änderung gegenüber Ausgangswert bis Woche 102b,c

Ausgewertete Patienten

88

86

85

87

81

339

Mittelwert ± SD

0,3 ± 0,4

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,5 ± 0,4

Median

0,1

0,3

0,3

0,4

0,3

0,4

Interquartiler Bereich

(0,0, 0,4)

(0,1, 0,6)

(0,1, 0,7)

(0,2, 0,9)

(0,1, 0,5)

(0,1, 0,7)

a Alle Patienten (Placebo und Infliximab) erhielten gleichzeitig Methotrexat und Folsäure, einige auch Kortikosteroide und/oder nicht-steroidale Antiphlogistika.
b p <0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; höhere Werte zeigen geringere Funktionseinschränkung an.
Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 4 angegeben.
Nach 54 Behandlungswochen führten beide Dosierungen von Infliximab + Methotrexat zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat, beurteilt anhand des Anteils von Patienten mit ACR 20, ACR 50 und ACR 70 Ansprechen. In den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen erreichten 15% der Patienten ein höhergradiges klinisches Ansprechen im Vergleich zu 8% der mit Methotrexat allein behandelten Patienten (p= 0,003).
In der ASPIRE-Studie lagen von mehr als 90% der Patienten mindestens zwei auswertbare Röntgenaufnahmen vor. Eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde nach 30 und 54 Wochen in den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe festgestellt. Die Behandlung mit Infliximab + Methotrexat stoppte die Progression der Gelenkserkrankung bei mehr Patienten als die Behandlung mit Methotrexat allein: 97% versus 86%. Unter der Behandlung mit Infliximab + Methotrexat konnte bei einem statistisch signifikant grösserem Anteil der Patienten ein erosionsfreier Zustand erhalten werden als durch Methotrexat allein: 79% versus 57%. In den Gruppen unter Infliximab + Methotrexat entwickelten weniger Patienten (48%) Erosionen an bislang unbeteiligten Gelenken als in der Gruppe unter Methotrexat allein (59%).
Beide Infliximab-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante stärkere Verbesserung des durchschnittlichen HAQ-(Health Assessment Questionnaire)-Scores im Verlauf von 54 Wochen bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe; 0,7 für Infliximab + Methotrexat im Vergleich zu 0,6 für Methotrexat allein (p<0,001). Es kam zu keiner Verschlechterung des SF-36-Summenscores für die mentale Komponente.
Tabelle 4
Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)

Placebo + MTX

Infliximab + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

zusammengefasst

Anzahl randomisierte Patienten

282

359

363

722

Verbesserung von ACR in %

Mittelwert ± SDa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde)b

Mittelwert ± SDa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Median

0,43

0,00

0,00

0,00

Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche 30 bis Woche 54c

Mittelwert ± SDd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

a p <0,001, für alle mit Infliximab behandelten Gruppen vs. Kontrolle.
b Höhere Werte bedeuten stärkeren Gelenkschaden.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte bedeuten geringere Beeinträchtigung.
d p= 0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.
Daten, welche die Dosistitrierung bei rheumatoider Arthritis unterstützen, stammen aus den Studien ATTRACT, ASPIRE und START. Bei START handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 3-armige Sicherheitsstudie mit parallelen Gruppen. In einem der Studienarme (Gruppe 2, n= 329) konnte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen die Dosis in Schritten von 1,5 mg/kg von 3 bis auf 9 mg/kg gesteigert werden. Die Mehrheit (67%) dieser Patienten benötigte keine Dosistitrierung. Von denjenigen Patienten, bei denen eine Dosistitrierung erforderlich war, erreichten 80% eine klinische Response, wobei die Mehrheit (64%) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg benötigte.
Psoriatische Arthritis
Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenterstudie mit Infliximab bei 104 Patienten mit aktiver, polyaartikulärer psoriatischer Arthritis untersucht. Während der 16-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder Infliximab 5 mg/kg oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6 und 14 (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zur Woche 46.
Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab-behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit 10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).
Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew
Die pivotale Studie war eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Multizenterstudie, die Infliximab bei 70 Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis untersuchte. Während der 3monatigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2 und 6 (35 Patienten pro Gruppe). Beginnend mit der 12. Woche wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen bis zur 54. Woche. Die Ergebnisse dieser Studie waren ähnlich wie die Ergebnisse, die in 8 weiteren von Prüfärzten initiierten Studien an 169 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden.
Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex (BASDAI), wobei 57% der mit Infliximab behandelten Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion des BASDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreichten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,01). Eine Verbesserung war bereits in der 2. Woche festzustellen und diese blieb bis zur 54. Woche erhalten. Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis-Funktionsindex (BASFI) und des SF-36 im Vergleich zur Placebogruppe beurteilt. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten in Woche 12 eine signifikant grössere Verbesserung im BASFI und im Summenscore des SF-36 für die physische Komponente. Diese Verbesserungen blieben bis Woche 54 erhalten.
Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220≤440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.
In der Einzeldosis-Studie an 108 Patienten erreichten 22/27 (81%) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit Placebo behandelten Patienten, ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥70 Punkte) (p<0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48%) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4%) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht (CDAI <150).
In der klinischen Mehrfachdosierungsstudie erhielten 573 Patienten 5 mg/kg in der Woche 0 und wurden dann randomisiert einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Gruppe mit der Placebo-Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Behandlungswoche und anschliessend alle 8 Wochen Placebo. Die Gruppe mit der 5 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Woche und anschliessend alle 8 Wochen 5 mg/kg, und die Gruppe mit der 10 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Woche 5 mg/kg und anschliessend 10 mg/kg alle 8 Wochen. Patienten, die in der 2. Woche ein Ansprechen zeigten, wurden getrennt randomisiert und ausgewertet von denjenigen, die kein Ansprechen zeigten.
In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg-Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Corticosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Corticosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p= 0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Corticosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p= 0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.
Infliximab mit oder ohne AZA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (SONIC) bei 508 erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CDAI ≥220≤450) ohne Vorbehandlung mit Biologika und Immunsuppressiva und einer medianen Krankheitsdauer von 2,3 Jahren untersucht. Zu Beginn der Studie wurden 27,4% der Patienten mit systemischen Kortikosteroiden, 14,2% der Patienten mit Budesonid und 54,3% der Patienten mit 5-ASA behandelt. Die Patienten wurden randomisiert einer AZA-Monotherapie, Infliximab-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und AZA zugewiesen. Infliximab wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einer Dosis von 2,5 mg/kg täglich gegeben.
Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI <150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 5 dargestellt.
Der Anteil der Patienten mit Mukosaheilung in Woche 26 war signifikant höher in den Behandlungsgruppen mit Infliximab und AZA (43,9%, p<0,001) und mit Infliximab-Monotherapie (30,1%, p= 0,023) als in der Behandlungsgruppe mit AZA-Monotherapie (16,5%).
Tabelle 5
SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26

AZA-Monotherapie

Infliximab-Monotherapie

Infliximab + AZA
Kombinationstherapie

Woche 26

Alle randomisierten Patienten

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)
(p= 0,006)*

56,8% (96/169)
(p<0,001)*

* Die p-Werte repräsentieren jede Behandlungsgruppe mit Infliximab versus die AZA-Monotherapie
Ähnliche Trends bezüglich steroidfreier klinischer Remission wurden in Woche 50 festgestellt. Zudem verbesserte sich mit Infliximab die mittels IBDQ gemessene Lebensqualität.
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung überprüft, deren Fisteln mindestens seit 3 Monaten bestanden. 31 von diesen Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab behandelt. Ungefähr 93% der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive Behandlung erhalten.
Die gleichzeitige Verabreichung gleich bleibender Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten erhielten dreimal, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Die Patienten wurden für weitere 26 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Eingriffe durchgeführt wurden.
Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck hin sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen (im Abstand von 4 Wochen).
Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten, wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erreicht (p= 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximab behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen. Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p= 0,001).
Morbus Crohn bei Kindern (6 bis 17 Jahre)
In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit mässiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer PCDAI von 40) und einem nicht ausreichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder MTX eingestellt sein (35% ausserdem Kortikosteroide als Basistherapie). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare pädiatrische Patienten wechselten das Dosierungsintervall (9 Patienten in die Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen und 23 Patienten, in die Erhaltungsgruppe die alle 12 Wochen therapiert wurde). 24 dieser Patienten (75,0%) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten betrug 88,4% (99/112). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen betrug 58,9% (66/112).
In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p= 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p<0,001).
Daten über Fisteln wurden mittels der PCDAI-Scores erhoben. Von den 22 Patienten mit Fisteln zu Beginn der Therapie zeigten 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) und 68,2% (15/22) in Woche 10, 30 bzw. 54 eine Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe (Patienten, die alle 8 und alle 12 Wochen therapiert wurden).
Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und Körpergrösse, sowie eine Reduktion des Kortikosteroidgebrauchs, gegenüber den Ausgangswerten festgestellt.
Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 6 aufgelistet.
Tabelle 6
Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2

Placebo

Infliximab
5 mg/kg

Randomisierte Patienten

244

242

Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und dauerhaftem klinischem Ansprechen

Klinisches Ansprechen in Woche 8a

33,2%

66,9%

Klinisches Ansprechen in Woche 30a

27,9%

49,6%

Dauerhaftes Ansprechen
(Klinisches Ansprechen sowohl in Woche 8 als auch in Woche 30)a

19,3%

45,0%

Anteil der Patienten in klinischer Remission und dauerhafter Remission

Klinische Remission in Woche 8a

10,2%

36,4%

Klinische Remission in Woche 30a

13,1%

29,8%

Dauerhafte Remission
(Remission sowohl in Woche 8 als auch in Woche 30)a

5,3%

19,0%

Anteil der Patienten mit Mukosaheilung

Mukosaheilung in Woche 8a

32,4%

61,2%

Mukosaheilung in Woche 30a

27,5%

48,3%

a p <0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo
Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo-Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p= 0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p= 0,002).
Infliximab erhöhte die Lebensqualität, und zeigte eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung sowohl im IBDQ (ein krankheitsspezifisches Mass), als auch im 36-Punkte-Kurzform-Fragebogen (generische SF-36).
Die kombinierten Daten aus der ACT 1 und ACT 2 Studie für die Zeitspanne von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 30 ergaben, dass die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe geringer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe (8 im Vergleich zu 18 Hospitalisierungen pro 100 Patienten, p= 0,008).
In der ACT 1 Studie war im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe ein höherer Anteil der Patienten der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (24,3% versus 10,1%, p= 0,030) als auch in Woche 54 (25,7% versus 8,9%, p= 0,006) abzusetzen.
Patienten, welche die Behandlung bis Woche 46 (ACT 1) bzw. Woche 22 (ACT 2) sowie die Untersuchungen bis Woche 54 (ACT 1) bzw. Woche 30 (ACT 2) fortsetzten, konnten in die entsprechenden Studienverlängerungen aufgenommen werden. Die Studienverlängerungen zeigten, dass während der Verlängerungsphase:
·der klinische Nutzen gemäss PGA-Score aufrechterhalten blieb und Kortikosteroidbehandlung vermieden werden konnte;
·die Verbesserung der Gesundheits-bezogenen Lebensqualität gemäss IBDQ und SF-36 aufrechterhalten blieb;
·Inflximab im Allgemeinen gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil gut verträglich war.
Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7
Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion

Placebo

Infliximab

5 mg/kg

10 mg/kg

kombiniert

Randomisierte Patienten

244

242

242

484

Patienten mit Kolektomie innerhalb von 54 Wochen

36 (16,5%)*

28a (12,2%)*

18b (7,9%)*

46c (10,1%)*

* Prozentsätze basierend auf Kaplan-Meier Schätzwerten
a p= 0,166 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
b p= 0,007 für Infliximab Behandlung vs. Placebo
c p= 0,015 für die kombinierte Infliximab Behandlungsgruppe vs. Placebo
Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p= 0,003) und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p= 0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.
Colitis ulcerosa bei Kindern (6 bis 17 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen, klinischen Parallelgruppen-Studie (C0168T72) bei 60 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren (Median 14,5 Jahre) mit mässiger bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12, endoskopischer Subscore ≥2) und ungenügendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie untersucht. Zu Studienbeginn waren 53% der Patienten mit Immunmodulatoren (6-MP, AZA und/oder MTX) und 62% der Patienten mit Kortikosteroiden behandelt. Das Absetzen der Immunmodulatoren und die Reduktion der Kortikosteroide waren nach Woche 0 zulässig.
Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit 5 mg/kg Infliximab in Woche 0, 2 und 6. Patienten, die in Woche 8 nicht auf Infliximab ansprachen (n= 15), erhielten keine weitere Studienbehandlung, wurden aber weiterhin nachverfolgt. In Woche 8 wurden 45 Patienten randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab.
Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 war 73,3% (44/60). Für Patienten mit oder ohne begleitende Therapie mit Immunmodulatoren zu Studienbeginn war das klinische Ansprechen in Woche 8 ähnlich. Der Anteil von Patienten mit klinischer Remission in Woche 8 lag bei 40% (24/60) gemessen am Mayo Score und 33,3% (17/51) gemessen am Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) Score. Der Anteil von Patienten mit Mukosaheilung war 68,3% (41/60) in Woche 8.
In Woche 54 waren gemäss PUCAI Score 38% (8/21) der Patienten in der Gruppe mit Erhaltungstherapie alle 8 Wochen in klinischer Remission verglichen mit 18% (4/22) der Patienten mit Erhaltungstherapie alle 12 Wochen. Von den Patienten mit Kortikosteroidbehandlung zu Studienbeginn waren in Woche 54 in der Gruppe mit Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 38,5% (5/13) in steroidfreier klinischer Remission verglichen mit 0% (0/13) der Patienten mit Erhaltungstherapie alle 12 Wochen.
In dieser Studie gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters machen zu können, liess die in den beiden Altersgruppen beobachtete klinische Wirksamkeit keine Abhängigkeit vom Alter erkennen.
Es gibt keine Daten hinsichtlich der Behandlung von Kindern und Jugendlichen über ein Jahr hinaus.
Psoriasis
Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden Studien untersucht, SPIRIT, EXPRESS und EXPRESS II. Die Patienten hatten Plaque Psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥10% und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). Der primäre Endpunkt in allen drei Studien war der Prozentsatz derjenigen Patienten, die in der Woche 10 eine Verbesserung des PASI um ≥75% gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Als starke Responder wurden Patienten eingestuft, die eine Verbesserung des PASI um ≥90% gegenüber dem Ausgangswert erreichten.
In der SPIRIT Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungstherapie bei 249 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder 3 oder 5 mg/kg Infliximab bzw. Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. Patienten mit einem PGA-Score ≥3 erhielten die Möglichkeit zu einer zusätzlichen Infusion derselben Behandlung in Woche 26.
Zu Beginn der SPIRIT Studie betrug die mit Psoriasis befallene Körperfläche (BSA) im Mittel 27%, und der mittlere PASI Score 18,9. Der PGA-Score war bei 62,2% der Patienten «mässig» und bei 24,9% «deutlich» oder «schwer». 81,5% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 79,8% in der kombinierten Infliximab Gruppe, 71,7% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe, 87,9% in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe, und 5,9% in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). In Woche 10 erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, eine deutliche Response (≥90% Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert) verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten (2%), und zwar sowohl in der kombinierten Gruppe (51,5%), als auch in den Einzelgruppen (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). In der 3 mg/kg Gruppe hielt die Response bei 60,6% der Patienten bis einschliesslich Woche 14, und in der 5 mg/kg Gruppe bei 75,3% der Patienten bis einschliesslich Woche 18 an. In der Woche 26, also 20 Wochen nach der letzten Induktions-Dosis, waren 30% der Patienten aus der 5 mg/kg Gruppe und 13,8% aus der 3 mg/kg Gruppe PASI 75 Responder, was den Bedarf nach einer Erhaltungstherapie belegt.
Die Gesundheits-bezogene Lebensqualität wurde mittels des DLQI (Dermatology Life Quality Index) untersucht. Der gemittelte DLQI Wert zu Beginn der Studie betrug 12. Die mittlere Veränderung des DLQI in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war -8,0 für die 3 mg/kg Infliximab Gruppe, beziehungsweise -10,0 für die 5 mg/kg Infliximab Gruppe, im Vergleich zu 0,0 in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). Dies zeigt eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Infliximab Therapie.
In der EXPRESS Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei 378 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen bis einschliesslich Woche 22 in der Placebo Gruppe, und bis einschliesslich Woche 46 in der Infliximab Gruppe. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 24 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (5 mg/kg).
Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe ( p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8
Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

Placebo → Infliximab
5 mg/kg
(in Woche 24)

Infliximab 5 mg/kg

p-Wert

Woche 2

n

77

298

≥90% Verbesserung

0 (0,0%)

3 (1,0%)

≥75% Verbesserung

0 (0,0%)

16 (5,4%)

≥50% Verbesserung

3 (3,9%)

106 (35,6%)

Woche 6

n

77

295

≥90% Verbesserung

1 (1,3%)

94 (31,9%)

≥75% Verbesserung

4 (5,2%)

184 (62,4%)

≥50% Verbesserung

6 (7,8%)

264 (89,5%)

Woche 10

n

77

301

≥90% Verbesserung

1 (1,3%)

172 (57,1%)

<0,001

≥75% Verbesserung

2 (2,6%)

242 (80,4%)

<0,001

≥50% Verbesserung

6 (7,8%)

274 (91,0%)

Woche 24

n

77

276

≥90% Verbesserung

1 (1,3%)

161 (58,3%)

<0,001

≥75% Verbesserung

3 (3,9%)

227 (82,2%)

<0,001

≥50% Verbesserung

5 (6,5%)

248 (89,9%)

Woche 50

n

68

281

≥90% Verbesserung

34 (50,0%)

127 (45,2%)

≥75% Verbesserung

52 (76,5%)

170 (60,5%)

≥50% Verbesserung

61 (89,7%)

193 (68,7%)

In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9
Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

Placebo → Infliximab 5 mg/kg
(in Woche 24)

Infliximab 5 mg/kg

p-Wert

Woche 2

n

77

298

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

3 (3,9%)

59 (19,8%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2)

9 (11,7%)

208 (69,8%)

Woche 6

n

77

295

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

2 (2,6%)

205 (69,5%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2)

16 (20,8%)

272 (92,2%)

Woche 10

n

77

292

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

3 (3,9%)

242 (82,9%)

<0,001

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2)

14 (18,2%)

275 (94,2%)

<0,001

Woche 24

n

77

276

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

2 (2,6%)

203 (73,6%)

<0,001

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2)

15 (19,5%)

246 (89,1%)

<0,001

Woche 50

n

68

281

PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1)

46 (67,6%)

149 (53,0%)

PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2)

59 (86,8%)

189 (67,3%)

Zu Beginn der Studie betrugen die Mittelwerte für den DLQI 12,5 und 45,6 für die körperliche, bzw. 45,7 für die mentale Komponente des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI, als auch des SF 36, zeigte die Lebensqualität in den Wochen 10 und 24 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo.
Der NAPSI Score (Nail Psoriasis Severity Index) betrug zu Beginn der Studie im Mittel 4, und die mittlere Anzahl der von Psoriasis betroffenen Nägel 10. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten im NAPSI Score eine eindeutige Verbesserung der Nagelpsoriasis gegenüber dem Ausgangswert, wenn man sie mit den Placebo-behandelten Patienten vergleicht, sowie auch eine Verringerung der Anzahl der betroffenen Nägel.
In der EXPRESS II Studie wurden zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Induktionstherapie (3 mg/kg und 5 mg/kg) versus Placebo gefolgt von zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bei 835 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten entweder 3 mg/kg oder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. In Woche 14 wurden die Patienten in den beiden Infliximab Gruppen mittels Randomisierung einer Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bis Woche 46 zugeordnet. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 16 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Infliximab Erhaltungstherapie alle 8 Wochen (5 mg/kg).
Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 10 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 10
Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Kombiniert

Woche 6

n

202

312

312

624

≥90% Verbesserung

0 (0,0%)

65 (20,8%)

85 (27,2%)

150 (24,0%)

≥75% Verbesserung

5 (2,5%)

151 (48,4%)

176 (56,4%)

327 (52,4%)

≥50% Verbesserung

11 (5,4%)

244 (78,2%)

274 (87,8%)

518 (83,0%)

Woche 10

n

208

313

314

627

≥90% Verbesserung

1 (0,5%)

116 (37,1%)

142 (45,2%)

258 (41,1%)

≥75% Verbesserung

4 (1,9%)

220 (70,3%)

237 (75,5%)

457 (72,9%)

≥50% Verbesserung

17 (8,2%)

270 (86,3%)

291 (92,7%)

561 (89,5%)

Tabelle 11
Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg alle 8 Wochen

3 mg/kg nach Bedarf

5 mg/kg alle 8 Wochen

5 mg/kg nach Bedarf

Woche 26

n

141

138

141

144

≥90% Verbesserung

47 (33,3%)

28 (20,3%)

79 (56,0%)

34 (23,6%)

≥75% Verbesserung

91 (64,5%)

58 (42,0%)

110 (78,0%)

83 (57,6%)

≥50% Verbesserung

120 (85,1%)

93 (67,4%)

126 (89,4%)

126 (87,5%)

Woche 50

n

128

126

134

134

≥90% Verbesserung

32 (25,0%)

12 (9,5%)

46 (34,3%)

14 (10,4%)

≥75% Verbesserung

56 (43,8%)

32 (25,4%)

73 (54,5%)

51 (38,1%)

≥50% Verbesserung

71 (55,5%)

75 (59,5%)

97 (72,4%)

99 (73,9%)

In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.
Tabelle 12
Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Kombiniert

Woche 6

n

202

312

312

624

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

3 (1,5%)

148 (47,4%)

184 (59,0%)

332 (53,2%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder mild (3)

14 (6,9%)

251 (80,4%)

269 (86,2%)

520 (83,3%)

Woche 10

n

200

311

308

619

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

2 (1,0%)

217 (69,8%)

234 (76,0%)

451 (72,9%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder mild (3)

15 (7,5%)

265 (85,2%)

287 (93,2%)

552 (89,2%)

Tabelle 13
Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg alle 8 Wochen

3 mg/kg nach Bedarf

5 mg/kg alle 8 Wochen

5 mg/kg nach Bedarf

Woche 26

n

141

138

141

144

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

90 (63,8%)

54 (39,1%)

112 (79,4%)

82 (56,9%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder mild (3)

118 (83,7%)

89 (64,5%)

125 (88,7%)

120 (83,3%)

Woche 50

n

128

126

134

133

PGA läsionsfrei (1) oder minimal (2)

60 (46,9%)

40 (31,7%)

78 (58,2%)

56 (42,1%)

PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder mild (3)

77 (60,2%)

70 (55,6%)

98 (73,1%)

92 (69,2%)

In den kombinierten Infliximab Gruppen (3 mg/kg und 5 mg/kg) betrug zu Beginn der Studie der Medianwert für den DLQI 12,0 sowie 49,4 für die körperliche und 49,7 für die mentale Komponente des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI als auch des SF-36, zeigte die Lebensqualität in der Woche 10 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo.
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Remsima
Rheumatoide Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remsima im Vergleich zum Infliximab Referenzpräparat wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgruppenstudie der Phase 3 (PLANETRA) untersucht. In dieser Studie war eine Begleitmedikation mit gleichbleibenden Dosen von MTX (zwischen 12,5 und 25 mg/Woche, oral oder parenteral) und Folsäure ≥5 mg/Woche, oral) zulässig. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die in einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten nicht ausreichend auf eine MTX-Behandlung ansprachen, Hauptziel dieser Studie war der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Remsima und dem Infliximab-Referenzpräparat gemäss dem ACR 20 Ansprechen nach 30 Wochen. Ein Patient war definitionsgemäss ein Responder, wenn bei der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) erreicht wurde: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten (VAS), (2) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Patienten (VAS), (3) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Prüfarzt (VAS), (4) Beurteilung der Funktionseinschränkung (HAQ-Score), (5) CRP-Serumkonzentration oder BSG. Die sekundären Endpunkte beurteilten die langfristige Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und allgemeine Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis zur Woche 54.
In dieser Studie wurden 606 Patienten randomisiert und sie erhielten entweder 3 mg/kg Remsima (n=302) oder 3 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n=304) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).
In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 14).
Tabelle 14:
Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen

Behandlungsgruppe

Responder
n/N (%)

Schätzung des Behandlungsunterschieds1

95%-KI des Behandlungsunterschieds2

Gesamte randomisierte Population

Remsima 3 mg/kg

184/302 (60,9)

0,02

(-0,06; 0,10)

Infliximab-Referenzpräparat 3 mg/kg

178/304 (58.6)

PP-Population

Remsima 3 mg/kg

180/246 (73,2)

0,04

(-0,04; 0,12)

Infliximab-Referenzpräparat3 mg/kg

174/250 (69,6)

1 Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Remsima–Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.
2 Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%-KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.
ACR20: Definition einer 20%igen Verbesserung gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology, KI: Konfidenzintervall, PP: Per Protocol, N: Anzahl der Patienten in der Population, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis, (%): n/N*100.
Die Äquivalenz des ACR20-Ansprechens in Woche 30 wird weiterhin von vergleichbaren Ergebnissen in beiden Behandlungsgruppen unterstützt, darunter ACR20 in Woche 14 und 54, DAS28-Scores in Woche 14, 30 und 54 (einschliesslich der Sensitivitätsanalysen zum Einfluss fehlender Daten), ACR50, ACR70, Hybrid-ACR, EULAR und SF-36 und andere sekundäre Wirksamkeitsvariablen, die in der PLANETRA-Studie über 54 Wochen beurteilt wurden.
Ankylosierende Spondylitis
Die pivotale pharmakokinetische Studie (PLANETAS) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, prospektive Phase 1 Parallelgruppenstudie zur Prüfung der pharmakokinetischen Vergleichbarkeit t und der Sicherheit von wiederholten Gaben von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bei AS-Patienten mit einem BASDAI-Score [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex] ≥4 auf einer Skala von 0 bis 10.
Das Primärziel dieser Studie war der Nachweis einer vergleichbaren Pharmakokinetik im Steady State anhand der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall (AUCτ) und der beobachteten maximalen Serumkonzentration im Steady State (Cmax, ss) für Remsima und Infliximab-Referenzpräparat bei Patienten mit aktiver AS bis Woche 30. Das Sekundärziel war die Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Pharmakokinetik und allgemeinen Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis Woche 54.
In dieser Studie wurden 250 Patienten randomisiert und erhielten entweder 5 mg/kg Remsima (n= 125) oder 5 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n= 125) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).
Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel «Pharmakokinetik». In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
Tabelle 15:
Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten

Behandlungsgruppe

Responder
n/N' (%)

Odds Ratio1

95%-KI der Odds Ratio

Remsima 5 mg/kg

79/112 (70,5)

0,91

0,51; 1,62

Infliximab-Referenzpräparat 5 mg/kg

84/116 (72.4)

Anpassungstest (p-Wert 0,854)2

1 Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio>1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Remsima (5 mg/kg) an.
2 p-Wert berechnet mit dem Hosmer-Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.
N': Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)= n/N×100
ASAS20: Skala für 20%iges Ansprechen nach den Kriterien der ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society), KI: Konfidenzintervall.

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