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Fachinformation zu Zykadia®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceritinib.
Hilfsstoffe:
Hartgelatinekapsel:
Kapselinhalt: kolloidales wasserfreies Silica; L-Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; mikrokristalline Cellulose; Natriumstärkeglycolat.
Kapselhülle: Gelatine; Indiogotin (E132); Titandioxid (E171).
Drucktinte: Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz (E172), Propylenglykol, Schellackglasur.
Filmtabletten:
Tablettenkern: kolloidales wasserfreies Silica, L-Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-Natrium.
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln
Jede Kapsel enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
Kapsel der Grösse 00, opake blaue Kappe mit Beschriftung «LDK 150MG» in schwarzer Tinte, opaker weisser mit «NVR» in schwarzer Tinte beschrifteter Kapselboden, enthält ein weisses bis fast weisses Pulver.
Filmtabletten
Jede Tablette enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.
Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit angeschrägten Kanten ohne Rillen, mit eingestanztem «NVR» auf einer Seite und «ZY1» auf der anderen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Zielgruppe
Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit einzunehmen ist.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. (s. «Eigenschaften/Wirkung»)
Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie der Patient klinisch von der Therapie profitiert.
Dosisänderungen
Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung, die nicht in der Tabelle 1 aufgelistet ist, eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 150 mg zusammen mit einer Mahlzeit nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.
Tabelle 1 fasst die Empfehlungen in Bezug auf eine Dosierungspause, Dosisreduzierung bzw. das Absetzen von Zykadia beim Management bestimmter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammen.
Informationen zur Überwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Kriterium

Zykadia-Dosierung

Schwere oder unerträgliche Formen von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz optimaler antiemetischer bzw. antidiarrhoischer Therapie

Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine Besserung eingetreten ist; anschliessend kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.

Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) mit einem Gesamtbilirubinspiegel von maximal dem 2-Fachen der ONG

Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis sich die ALT/AST-Werte wieder normalisiert haben (Baseline-Wert) oder bis die Erhöhung nur mehr maximal das 3-Fache der ONG beträgt. Dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis 150 mg reduzieren.

Erhöhung der ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache der ONG bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ONG (ohne Cholestase oder Hämolyse)

Zykadia dauerhaft absetzen

Behandlungsbedingte Pneumonitis jeden Grades

Zykadia dauerhaft absetzen

QTc über 500 ms in mindestens 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKG)

Die Einnahme von Zykadia bis zur Normalisierung auf Baseline-Werte oder bis zur Verkürzung des QTc auf unter 481 ms pausieren, dann zur Fortsetzung der Zykadia -Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren

QTc über 500 ms oder Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen/Symptome einer gravierenden Arrhythmie

Zykadia dauerhaft absetzen

Bradykardiea (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert)

Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute pausieren.
Überprüfen, ob Bradykardie-auslösende Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden.
Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen.
Falls keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis 150 mg reduziert wird.

Bradykardieb (lebensbedrohliche Komplikationen, dringende Intervention indiziert)

Zykadia dauerhaft absetzen, wenn keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird.
Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis um 150 mg reduziert wird; häufige Kontrollen durchführenb.

Anhaltende Hyperglykämie von mehr als 250 mg/dl trotz einer optimalen antihyperglykämischen Therapie

Die Einnahme von Zykadia pausieren bis die Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolle ist, dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
Dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Zykadia, falls eine angemessene Glukosekontrolle mit optimaler medizinischer Behandlung nicht erreicht werden kann.

Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher.

Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.

a Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute
b Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen

Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Zykadia-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Zykadia sollte einmal täglich zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik») eingenommen werden. Dies kann eine Zwischenverpflegung oder eine volle Mahlzeit sein. Zykadia sollte nicht gekaut oder zerdrückt werden. Zykadia sollte ganz und mit Wasser geschluckt werden.
Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, darf er die vergessene Dosis nicht einnehmen, wenn er die nächstfolgende geplante Dosis in weniger als 12 Stunden einnehmen soll. Wenn er die nächstfolgende geplante Dosis erst in mehr als 12 Stunden einnehmen soll, kann er die vergessene Dosis noch einnehmen.
Bei Erbrechen während der Behandlung sollte der Patient keine zusätzliche Dosis ersatzweise einnehmen, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer ILD/Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter ILD/Pneumonitis beliebigen Grads ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Verlängerung des QT-Intervalls
Ceritinib bewirkt konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann.
Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Pharmakokinetik»).
Bradykardie
Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 74,2% von 89 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4%). Ein Patient (1,1%) hatte Durchfall vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9%) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76%, Übelkeit 50%, Erbrechen 56%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12% berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56%, Übelkeit 45%, Erbrechen 35%; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1% berichtet).
Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (siehe Rubrik 7 Unerwünschte Wirkungen).
Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Anomale Laborwerte für Glukose
Bei 58,1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6% Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Erhöhte Lipase- und/oder Amylasewerte
Bei weniger als 1% der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in klinischen Studien Zykadia erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.
Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlich Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Den In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei Verabreichung von Ceritinib zusammen mit Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kommt es wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Ceritinib-Konzentration. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen reduzieren können
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg auf nüchternen Magen mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUCinf und Cmax von Ceritinib um durchschnittlich 70% bzw. 44%, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib verändert werden könnte
In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus). Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90% KI) von S-Warfarin um 54% (36%, 75%) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) ist zu vermeiden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarinverstärkt werden könnte.
Wie aus In-vitro-Daten hervorgeht, hemmt Ceritinib auch CYP2A6 und CYP2E1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Ceritinib könnte daher die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, die vorwiegend von diesen Enzymen metabolisiert werden, möglicherweise erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Transportersubstrate
In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.
Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUCinf und Cmax sanken um 76% bzw. 79%). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken
Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruit-Saft zu meiden, da diese CYP3A in der intestinalen Wand hemmen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Einnahme von Zykadia und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zykadia bei Schwangeren vor. Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen humanen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Zykadia sollte nicht an Schwangere verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Zykadia-Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder stattdessen die Anwendung von Zykadia eingestellt wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien für Zykadia durchgeführt. Trotzdem ist Vorsicht geboten beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, da Patienten während der Einnahme von Zykadia Müdigkeit oder Sehstörungen erfahren könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC in sieben klinischen Studien, darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303).
Bei 62,2% der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8% der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1%. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5%), waren Pneumonitis (0,6%) und respiratorische Insuffizienz (0,6%).
UAW mit einer Inzidenz ≥10% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.
UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.
In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=89) insgesamt übereinstimmend zuPatienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=90), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 10% mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 42% hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=89).
Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (15%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%)
Häufig: Hyperglykämie Hypophosphatämie
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungk
Herzerkrankungen
Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditisf, Bradykardiec
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonitisg
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (56%)n, Übelkeit (45%)n, Erbrechen (35%)n, Abdominalschmerzena (46%), Obstipation (24%), Ösophageale Störungend (14%)
Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht
Gelegentlich: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61%)l
Häufig: Anomaler Leberfunktionstestm, Hepatotoxizitätb
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlagh (20%)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22%),
Häufig: Nierenversageni, Nierenfunktionsstörungj
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung e (48%)
a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein
b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein
c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein
d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein
e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein
f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein
g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein
h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein
i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.
j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.
k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.
l Anomale Leberlaborwerte schliesst die bevorzugten Begriffe erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionstest erhöht, Abweichungen bei Leberfunktionstests, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, erhöhte Aspartataminotransferase mit ein.
m Anomaler Leberfunktionstest schliesst die bevorzugten Begriffe Leberfunktion anomal und Hyperbilirubinämie
Spezielle Patientengruppen
In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu einer Überdosierung beim Menschen vor. Bei allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE28
Wirkungsmechanismus
Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.
Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.
Pharmakodynamische Eigenschaften
In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.
Klinische Studien
Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8)
Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden 81 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=41) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=40). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
Populationsmerkmale der zwei Studienarme: mittleres Alter von 53 Jahren, jünger als 65 (79%), weiblich (57%), Caucasian Abstammung (54%), asiatisch (33%), nie geraucht oder frühere Raucher (95%), WHO-PS 0 oder 1 (93%), Adenokarzinom-Histologie (94%), Gehirnmetastasen (33%).
ORR lag gemäss Einschätzung des BIRC bei 78,0% (95% KI: 62,4, 89,4) bei den Patienten die 450 mg Zykadia mit einer Mahlzeit eingenommen haben und bei 70,0% (95% KI: 53,5, 83,4) bei den Patienten die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen eingenommen haben.
Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4%), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95% KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95% KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95% KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5% (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7% (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4%) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6%); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95% KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95% KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95% KI) nach 24 Monaten betrug 70,6% (62,2; 77,5) in der Ceritinibund 58,2% (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7%, 95% KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3%, 95% KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1% (13/22) in der Ceritinib- und 81,8% (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn. In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95% KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95% KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95% KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95% KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95% KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95% KI: 0,33, 0,69)).
Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC (mit oder ohne Hirnmetastasen), die vorgängig eine Therapie mit Crizotinib erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2303 gezeigt.
Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.
Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das BIRC bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden.
Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95% KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95% KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
Der Nutzen wurde auch durch die Analyse der ORR und DCR belegt. Ceritinib verbesserte zudem die BIRC-bewertete ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie.
Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1% (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9% (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7%) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1%) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8%) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3%, 95% KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0%, 95% KI: 0,1; 24,9).
In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95% KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95% KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95% KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95% KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95% KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95% KI: 0,24, 0,69)).
Einarmige Studie
Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201.
Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.
In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt.
Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4% (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0% (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).
In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1% (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3% (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).
Patienten mit Gehirnmetastasen
In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1% bzw. 71,4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0% (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6% (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0% (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5% (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Absorption
Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25% geschätzt.
Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39% und 64% höher (Cmax rund 42% und 58% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58% und 73% höher (Cmax rund 43% und 41% höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
Nach Gabe einer Ceritinib-Einzeldosis auf nüchternen Magen erhöhte sich die Ceritinib-Plasmaexposition, wiedergegeben durch die Cmax- und AUClast-Werte, im Dosisbereich von 50 bis 750 mg dosisproportional. Anders als bei Einzeldosisgabe schien sich dagegen die Prä-Dosiskonzentration (Cmin) nach wiederholter täglicher Gabe in stärkerem als dosisabhängigem Masse zu erhöhen.
In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4% (–13%, 24%) und der Cmax (90-%-KI) um 3% (–14%, 22%) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24% (3%, 49%) bzw. 25% (4%, 49%) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit (siehe Rubrik 4 Dosierung/Anwendung).
Bioäquivalenz:
Die Zykadia-Kapseln und -Filmtabletten sind bioäquivalent bei Einnahme mit einer Mahlzeit und auf nüchtern Magen.
Distribution
Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97% und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Ceritinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), jedoch nicht des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder des Multiresistenzproteins 2 (MRP2) ist. Die scheinbare passive Permeabilität von Ceritinib in vitro erwies sich als niedrig.
Es liegen keine Daten über das Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis beim Menschen vor.
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigen, dass Ceritinib vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird.
Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3% betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.
Elimination
Nach Gabe oraler Ceritinib-Einzeldosen auf nüchternen Magen betrug das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasmahalbwertszeit (T½) von Ceritinib im Dosisbereich von 400 bis 750 mg bei Patienten 31 bis 41 Stunden. Nach täglicher oraler Einnahme von Ceritinib war nach ungefähr 15 Tagen ein stabiles Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht, wobei das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses nach 3-wöchiger täglicher Dosierung 6,2 betrug.
Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68% der oralen Dosis. Lediglich 1,3% der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.
Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18% und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2% erhöht.
Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»)
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3% nach einer oralen Einzeldosis).
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
In Analysen der Populationspharmakokinetik hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Ceritinib-Exposition.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie weisen darauf hin, dass Ceritinib voraussichtlich keinen Einfluss auf die lebenswichtigen Funktionen des Atmungs- und Zentralnervensystems ausübt. Der IC50-Wert der Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal in vitro betrug bei 33 °C bis 35 °C (nahe Körpertemperatur) 0,4 mikromolar. Eine In-vivo-Telemetrie-Studie bei Affen zeigte nach Erhalt der höchsten Ceritinib-Dosis bei 1 von 4 Tieren eine moderate QT-Verlängerung. EKG-Untersuchungen bei Affen ergaben keine QT-Verlängerung oder EKG-Auffälligkeiten nach 4- oder 13-wöchiger Ceritinib-Gabe.
Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Bluthirnschranke mit einem Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis (AUCinf-Verhältnis) von ungefähr 15%.
Genotoxizität
Der Ames-Assay mit Ceritinib ergab, dass die Substanz kein potentielles Mutagen ist, und der Chromosomenaberrationsassay in Kulturen von Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut zeigte kein Potential zur Verursachung von Chromosomenaberrationen. Der Mikrokerntest mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut war negativ. Ein Mikrokerntest in vivo bei Ratten ergab keine unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark nach oraler Dosierung.
Karzinogenese und Mutagenese
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt.
Fertilität
Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine formellen nichtklinischen Studien zu den potentiellen Wirkungen von Ceritinib auf die Fertilität durchgeführt.
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Haupttoxizität in Zusammenhang mit der Ceritinib-Verabreichung an Ratten und Affen war eine Entzündung der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von einem Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Entzündung der extrahepatischen Gallengänge war gemischtzellig/neutrophil und erstreckte sich bei höheren Dosen bis zur Bauchspeicheldrüse und/oder dem Zwölffingerdarm. Bei beiden Spezies wurde gastrointestinale Toxizität beobachtet, charakterisiert durch Gewichtsverlust, verringerte Futteraufnahme, Emesis (Affen), Diarrhö und, bei höheren Dosen, durch histopathologische Läsionen, einschliesslich Erosion, Schleimhautentzündung und Schaumzellen in den Krypten und in der Submukosa des Zwölffingerdarms. Bei beiden Spezies war auch die Leber betroffen, jedoch nur bei den höchsten untersuchten Dosen, mit minimalen Erhöhungen der Lebertransaminasen bei einigen Tieren und Vakuolenbildung im intrahepatischen Gallengangepithel. Bei Ratten, jedoch nicht bei Affen, wurden in den Lungenbläschen Schaumzellen (bestätigte Phospholipidose) nachgewiesen, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen Makrophagenansammlungen auf. Die Auswirkungen auf die Zielorgane waren partiell bis vollständig reversibel.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.
Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65386, 67233 (Swissmedic).

Packungen

Zykadia Kapseln à 150 mg: 150 (3x50) [A]
Zykadia Filmtabletten à 150 mg: 84 (4x21) [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2020.

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