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Fachinformation zu Triveram:Servier (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Atorvastatin, Perindopril Arginin, Amlodipin.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose Monohydrat, Calciumcarbonat (E170), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium, mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E572).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E572), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triveram ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril, Amlodipin und Atorvastatin in gleichen Dosierungen bereits korrekt eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine Tablette täglich, vorzugsweise am Morgen vor einer Mahlzeit. Die Tablette soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut werden.
Die Fixkombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Kombinationstherapie:
Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Behandlung mit Triveram auch antivirale Medikamente gegen Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir nehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, muss Triveram mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Triveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen.
Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Triveram behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Dihydropyridin-Derivate, Statine oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
·Aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes.
·Während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Gleichzeitige Anwendung von antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C, Glecaprevir/Pibrentasvir.
·Schwere Hypotonie.
·Schock (einschliesslich kardiogener Schock).
·Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (zum Beispiel hochgradige Aortenstenose).
·Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
·Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers.
·Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
·Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Triveram - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe «Interaktionen»).
·Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin gelten auch für Triveram.
Einfluss auf die Leber
Aufgrund des in Triveram enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests müssen durchgeführt werden, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten, bei denen ein Anstieg der Transaminasen-Werte auftritt, müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes (>3x ULN, Upper Limit of Normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Triveram einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Triveram-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Überwachung erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) sind höher; Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Eine strikte Überwachung kann erforderlich sein bei Patienten, die mit Triveram behandelt werden und an schwerer Leberinsuffizienz leiden.
In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin, Amlodipin und Perindopril ist Triveram kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts. Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden und bei jenen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10x ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
Kreatinkinase-Bestimmung:
Der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls die CPK-Werte anfänglich wesentlich erhöht sind (>5x ULN), müssen zur Bestätigung der Resultate innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.
Vor Behandlungsbeginn:
Atorvastatin muss mit Vorsicht verschrieben werden bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Situationen der CPK-Spiegel gemessen werden:
·Niereninsuffizienz;
·Hypothyreose;
·erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese;
·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum;
·bei älteren Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
·Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe «Interaktionen») und aufgrund der Anwendung in speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe «Pharmakokinetik»).
In solchen Situationen werden eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Überwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels bedeutend (>5x ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung:
·Die Patienten müssen angewiesen werden, muskuläre Schmerzen, Krämpfe oder Schwächen unverzüglich zu melden, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind.
·Wenn solche Symptome auftreten, während ein Patient unter Behandlung mit Triveram steht, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Wenn dieser signifikant erhöht ist (>5x ULN), muss die Behandlung abgebrochen werden.
·Wenn die muskulären Symptome schwer sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder geringer ist als das 5-Fache der ULN.
·Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
·Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10x ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C (Elbasvir/Grazoprevir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Mögliche Arzneimittelinteraktionen sollten vor und während der Behandlung mit antiviralen Medikamenten, die bei der Behandlung von Hepatitis C (HCV) eingesetzt werden, in Betracht gezogen werden und können zu einem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Atorvastatin führen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Soweit möglich sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurde über sehr seltene Fälle von autoimmun-vermittelter nekrotisierender Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Eine IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine persistierende proximale Muskelschwäche und eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen des Statins persistieren.
Wenn gleichzeitig die Verabreichung dieser Arzneimittel und von Triveram notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin, und deshalb muss eine Dosisreduktion mit den Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe «Interaktionen»).
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) einschliesslich Triveram dürfen nicht mit systemischen Fusidinsäurepräparaten kombiniert werden.
Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (darunter einige Todesfälle) bei Patienten mitgeteilt, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe «Interaktionen»).
Während jeglicher unverzichtbaren systemischen Behandlung mit Fusidinsäure ist die Einnahme von Triveram zu unterbrechen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Zeichen der Schwäche, Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
Ausnahmsweise, wenn eine kontinuierliche systemische Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, darf die Kombination von Triveram mit Fusidinsäure nur nach Prüfung des einzelnen Falls und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen wurde über Ausnahmefälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Triveram abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Ausmass eine formelle Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Triveram dar. Im Falle einer Behandlung mit Triveram müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, arterielle Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden, wie dies den nationalen Richtlinien entspricht.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Triveram, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit Herzinsuffizienz
Triveram muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (der NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Arzneimittel, die Calciumantagonisten enthalten, darunter auch Amlodipin, müssen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von späteren kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Patienten mit hypertensiver Krise
Die Sicherheit in der Anwendung und die Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht untersucht.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, wie zum Beispiel Perindopril, ist Triveram bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder nicht schwerwiegender Aortenstenose mit Vorsicht anzuwenden. Der Gebrauch von Triveram ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel besteht (siehe «Kontraindikationen»).
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Perindopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Behandlung der renovaskulären Hypertonie besteht in der Revaskularisierung. Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Niereninsuffizienz
Triveram kann angewendet werden bei Patienten, die eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min aufweisen, ist jedoch nicht geeignet bei Werten <60 ml/min (mittlere bis schwere Niereninsuffizienz). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Zur gängigen ärztlichen Praxis gehört bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine routinemässige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumspiegel. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern wie beispielsweise Perindopril verursachte Hypotonie kann eine beeinträchtigte Nierenfunktion weiter verschlechtern. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, für gewöhnlich reversibler Niereninsuffizienz beschrieben.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese wurden, in der Regel geringfügige und vorübergehende, Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, besonders wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram können erforderlich sein.
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Die Wirkung der Kombination Triveram bei Niereninsuffizienz wurde nicht geprüft. Die Dosis von Triveram muss den Dosen der verschiedenen Einzelkomponenten bei separater Einnahme entsprechen.
Hämodialyse-Patienten
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und begleitend mit einem ACE Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jeder Zeit im Laufe der Behandlung auftreten. Triveram muss dann unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Überwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch haben sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwiesen.
Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmern auftraten, können unter Behandlung mit Triveram einem erhöhten Risiko für Angioödeme ausgesetzt sein (siehe «Kontraindikationen»).
Über seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1 Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Triveram behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
ACE-Hemmer – darunter Triveram – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Triveram und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Triveram muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden. Triveram sollte deshalb vor jeder LDL-Apherese vorübergehend abgesetzt werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Triveram muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
Ethnische Gruppen
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Triveram, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Patienten mit Husten, die mit Triveram behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Triveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel: Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (zum Beispiel: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol (ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Triveram und den oben genannten Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
Hilfsstoffe
Triveram enthält Lactose. Von seiner Anwendung wird abgeraten bei Patienten mit Galactose-Intoleranz, absolutem Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten).

Interaktionen

Mit Triveram und anderen Arzneimitteln wurden keine Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt, aber es wurden separate Studien mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin durchgeführt. Die Resultate sind im Folgenden aufgeführt.
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Interaktionen von Triveram mit anderen Arzneimitteln

Substanzen, die Interaktionen aufweisen

Triveram-Komponente

Veränderung von AUC* und Cmax

Empfehlungen zur Einnahme und Interaktionsmechanismus

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert oder nicht empfohlen

Aliskiren
ARA II

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie, Verminderung der Nierenfunktion), Verstärkung der blutdrucksenkenden
Wirkung

Die gleichzeitige Behandlung mit Triveram und Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»), aufgrund des Risikos für Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskuläre Morbidität und Anstieg der Mortalität.
Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf

Perindopril

Interaktion nicht untersucht

Wegen des Risikos für anaphylaktoide Reaktionen sind Behandlungen mittels extrakorporellem Kreislauf kontraindiziert, die einen Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringen, z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Membranen hoher Permeabilität (beispielsweise Polyacrylnitril-Membranen), ebenso die Apherese von Lipoproteinen geringer Dichte mit Dextransulfat (siehe «Kontraindikationen»). Wenn diese Art von Behandlung erforderlich ist, sollte man die Verwendung eines anderen Dialyse-Membrantyps oder eine andere Klasse antihypertensiver Medikamente in Betracht ziehen.

Sacubitril/Valsartan
Racecadotril

Perindopril

Nicht zutreffend
Pharmakodynamische Interaktion: Steigerung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem)

Die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram mit NEP-Hemmern (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) kann das Risiko für Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Co-Trimoxazol (Trimethoprim/
Sulfamethoxazol)

Perindopril

Nicht zutreffend
Pharmakodynamische Interaktion: Steigerung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie)

Patienten die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) erhalten haben ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Starke und mässig starke
CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und Triveram sollte möglichst vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente und von Triveram nicht vermieden werden kann, ist der Übergang zu Einzelkomponenten und die Anpassung an geringere Atorvastatin- und Amlodipin-Dosen zu erwägen. Eine geeignete klinische Überwachung des Patienten wird empfohlen.
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wird auch als Substrat für das Multi Drug Resistance Protein (MDR1) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können (siehe Pharmakokinetik).

Atorvastatin

Glecaprevir (400 mg 1x Tag) / Pibrentasvir (120 mg 1xTag, 7 Tage)

10 mg 1xTag, 7 Tage

↑ AUC 8.3 fach

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram ist aufgrund eines erhöhten Myopathierisikos kontraindiziert

Elbasvir (50 mg, 1x/Tag )/ Grazoprevir (200 mg, 1x/Tag, 13 Tage)

10 mg als Einmalgabe

↑ AUC 1.95-fach

Die gleichzeitige Gabe von BRCP-hemmenden Medikamenten wie Elbasvir oder Grazoprevir kann die Plasma-Konzentration von Atorvastatin und das Risiko für Myopathie erhöhen, infolgedessen kann in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis erwogen werden. Die Dosierung von Atorvastatin darf bei gleichzeitiger Gabe von Elbasvir oder Grazoprevir 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurde gezeigt, dass die starken CYP3A4-Inhibitoren zu einer deutlichen Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen.
Die Kombination von starken CYP3A4-Inhibitoren mit Atorvastatin sollte soweit möglich vermieden werden.
Wenn die Kombination dieser Arzneimittel unbedingt notwendig ist, darf die tägliche Dosis von 10 mg Atorvastatin nicht überschritten werden. Eine engmaschige klinische Überwachung des Patienten wird empfohlen.

z.B. Clarithromycin (500 mg 2x/Tag, 9 Tage),

80 mg 1x/Tag, 8 Tage

↑ AUC 4,4-fach
↑ Cmax 5,4-fach

Telithromycin,
Delavirdin,
Stiripentol,
Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol (200 mg 1x/Tag, 4 Tage)

40 mg als Einmalgabe

↑ AUC 3,3-fach
↑ Cmax 20%

Bei Patienten, die Clarithromycin oder Itraconazol erhalten, soll die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder einem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor, behandelt werden, müssen die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermeiden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, müssen mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten,soll die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir erhalten, darf die tägliche Dosis 40 mg Atorvastatin nicht übersteigen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.

Posaconazol,
HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir

Lopinavir (400 mg 2x/Tag/ Ritonavir (100 mg 2x/Tag, 14 Tage),
Atazanavir,
Indinavir,

20 mg 1x/Tag, 4 Tage

↑ AUC 5.9-fach

Darunavir (300 mg 2x/Tag)/ Ritonavir (100 mg 2x/Tag, 9 Tage),

10 mg 1x/Tag, 4 Tage

↑ AUC 3.4-fach
↑ Cmax 2.25-fach

Tipranavir (500mg, 2x/Tag)/ Ritonavir (200 mg 2x/Tag, 7 Tage),

10 mg als Einmalgabe

↑ AUC 9.4-fach
↑ Cmax 8.6-fach

¥ Saquinavir (400 mg 2x/Tag)/Ritonavir (400 mg 2x/Tag, 15 Tage),

40 mg 1x/Tag, 4 Tage

↑ AUC 3.9-fach
↑ Cmax 4.3-fach

Fosamprenavir (700 mg 2x/Tag)/Ritonavir (100 mg 2x/Tag, 14 Tage),

10 mg 1x/Tag, 4 Tage

↑ AUC 2.53-fach
↑ Cmax 2.84-fach

Fosamprenavir (1400 mg 2x/Tag, 14 Tage),

10 mg 1x/Tag, 4 Tage

↑ AUC 2.3-fach
↑ Cmax 4.04-fach

Nelfinavir (1250 mg 2x/Tag, 14 Tage) etc.,

10 mg 1x/Tag, 28 Tage

↑ AUC 74%
↑ Cmax 2.2-fach

Ciclosporin (5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis),

10 mg 1x/Tag, 28 Tage

↑ AUC 8.7-fach
↑ Cmax 10.7-fach

Inhibitoren von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin) können die systemische Atorvastatin-Exposition erhöhen. Die Auswirkung der Hemmung der hepatischen Aufnahmetransporter auf die Atorvastatin-Konzentration in Leberzellen ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.

Erythromycin, (500 mg 4x/Tag, 7 Tage),

10 mg als Einmalgabe

↑ AUC 33%
↑ Cmax 38%

Die moderaten CYP3A4-Inhibitoren können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen. Ein erhöhtes Risiko für Myopathie wurde bei der Kombination von Erythromycin und Statinen beobachtet. Die tägliche Dosis von 20 mg Atorvastatin soll nicht überschritten und mit Vorsicht angewendet werden.

Fluconazol,

Verapamil,

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich:


Es wurden keine Interaktionsstudien zur Beurteilung des Einflusses von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil hemmen bekanntermassen die CYP3A4-Aktivität und eine Kombination mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Exposition von Atorvastatin führen.

Diltiazem (240 mg 1x/Tag, 28 Tage),

40 mg als Einmalgabe

↑ AUC 51%
↔ Cmax

Eine geeignete klinische Überwachung des Patienten wird nach Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen von Diltiazem empfohlen.

Amlodipin

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann zu einer bedeutenden Erhöhung der Plasmakonzentration von Amlodipin führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein.

Diltiazem (180 mg/Tag),

5 mg

↑ AUC 57%

Erythromycin

↑ AUC 22%

Clarithromycin

Interaktion nicht untersucht

Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Ciclosporin

Ciclosporin
↑ AUC 0-40%

Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.

Tacrolimus

Amlodipin

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich:

Tacrolimus
↑ AUC

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Theophyllin,
Ergotamin

Interaktion nicht untersucht

Calcium Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da keine In-vitro- und In-vivo-Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

Dantrolen (Infusion)

Amlodipin

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie)

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Dantrolen muss vermieden werden.
Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen Fälle von Kammerflimmern und letalem kardiovaskulärem Kollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind, und bei der Behandlung einer malignen Hyperthermie die gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Triveram zu vermeiden.

# Grapefruits oder Grapefruitsaft
(240 ml 1x/Tag)

Atorvastatin 40 mg als Einmalgabe
Amlodipin

↑ AUC 37%
↑ Cmax 16%
Voraussichtlich:

↑ AUC
↑ Cmax

Die Anwendung von Triveram zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, denn bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.

Estramustin

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem)

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Estramustin wird nicht empfohlen, aufgrund des Risikos einer Erhöhung unerwünschter Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem).

Lithium

Perindopril

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich:

↑ Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Lithium wird nicht empfohlen, aber wenn die Kombination unbedingt notwendig ist, sollte der Lithium-Blutspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet.

mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)

Perindopril

Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem)

Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich
:
↑ mTOR-Hemmer

Die mTOR-Hemmer sind Substrate von CYP3A4. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Amlodipin die Exposition gegenüber mTOR-Inhibitoren erhöhen.

Kaliumsparende Diuretika (z. B.: Amilorid, Eplerenon, Spironolacton), Kaliumsalze

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung des Risikos für Hyperkaliämie

Die Kombination von Triveram und diesen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dennoch indiziert ist, müssen diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels und des Serumkreatinin-Spiegels angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Risiko für Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen).
Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosen zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit einer Auswurfsfraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine potentiell tödliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.
Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden. Eine engmaschige Kontrolle der Kalium- und Kreatinin-Blutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und danach einmal pro Monat.

Gleichzeitige Anwendung, die besondere Vorsichtsmassnahmen erfordert:

Nicht-kaliumsparende Diuretika

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung

Im Falle einer Hypotonie ist vor der Behandlung mit Triveram das Diuretikum abzusetzen oder für Volumenerhöhung bzw. Salzzufuhr zu sorgen.
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders solche mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Der hypotensive Effekt kann reduziert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit Perindopril in niedrigen, progressiv ansteigenden Dosen eingeleitet wird.
Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor dem Einsatz von Perindopril abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wiederaufgenommen werden oder dann muss Perindopril in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeführt werden.
In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss Perindopril in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.
In jedem Fall muss die Nierenfunktion (Kreatinin-Spiegel) in den ersten Wochen einer Behandlung mit Perindopril überwacht werden.

CYP3A4-Induktoren

Die Anwendung von Triveram zusammen mit Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren von Cytochrom P450 3A4 kann unterschiedliche Verminderungen der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und Amlodipin verursachen.

par ex. efavirenz 600 mg 1x/Tag, 14 Tage,

Atorvastatin
10 mg für 3 Tage

↓ AUC 41%
↓ Cmax 1%

Rifampicin (600 mg 1x/Tag, 7 Tage, gleichzeitige Verabreichung),

40 mg als Einmalgabe

↑ AUC 30%
↑ Cmax 2.7-fach

Infolge des dualen Interaktions-mechanismus von Rifampicin (Induktion von Cytochrom P450 3A4 und Hemmung des hepatischen Aufnahme-Transporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Einnahme von Triveram und von Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Verabreichung von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Allerdings ist die Wirkung von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in Leberzellen noch unbekannt und falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, muss die Wirksamkeit der Behandlung streng überwacht werden.

Rifampicin (600 mg 1x/Tag, 5 Tage, getrennte Verabreichung),
Johanniskraut [Hypericum perforatum]

40 mg als Einmalgabe

↓ AUC 80%
↓ Cmax 40%

 

Amlodipin

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich:

Die gleichzeitige Gabe von von CYP3A4-Induktoren könnte eine Änderung des Amlodipin-Plasmaspiegels zur Folge haben.
Infolgedessen soll während und nach der kombinierten Verabreichung der Blutdruck überwacht und eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, insbesondere mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Simvastatin

Amlodipin

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: erhöhte Exposition gegenüber Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führte zu einem Anstieg der Simvastatin-Exposition um 77% im Vergleich zu Simvastatin allein. Die Dosierung von Simvastatin bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg täglich beschränken.

Digoxin (0.25 mg 1x/Tag, 20 Tage)

Atorvastatin

↑ Digoxin
AUC 15%
Cmax 20%

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Digoxin bedarf einer geeigneten klinischen Überwachung.
Die Verabreichung mehrfacher Dosen von Atorvastatin und Digoxin führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State.

Amlodipin

↔ Digoxin

Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führte.

Ezetimib

Atorvastatin

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse)

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Ezetimib bedarf einer geeigneten klinischen Überwachung, aufgrund des erhöhten Risikos für Rhabdomyolyse. Die Anwendung von Ezetimib alleine ist verbunden mit muskulären Ereignissen, einschliesslich Rhabdomyolyse. Das Risiko für solche Ereignisse kann daher erhöht sein.

Fusidinsäure

Atorvastatin

Pharmakodynamische Interaktion:
Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (muskuläre Ereignisse, Rhabdomyolyse)

Es ist angebracht, während einer unerlässlichen systemischen Behandlung mit Fusidinsäure die Einnahme von Triveram zu unterbrechen.
Die Behandlung mit Triveram kann sieben Tage nach Gabe der letzten Dosis von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Fusidinsäure mit Statinen einschliesslich Triveram kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es gibt Berichte (darunter einige Todesfälle) über Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nach wie vor unbekannt.

Gemfibrozil (600 mg 2x/Tag, 7 Tage),

Atorvastatin
40 mg als Einmalgabe

↑ AUC 35%
↓ Cmax weniger als 1%

Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Triveram soll vermieden werden.

Fibrinsäure-Derivate

40 mg als Einmalgabe

↑ AUC 3%
↑ Cmax 2%

Die gleichzeitige Anwendung anderer Fibrate soll mit Vorsicht erfolgen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann, ist zu Einzelkomponenten überzugehen und diese an die niedrigste zur Erreichung des Therapieziels notwendige Atorvastatin-Dosis anzupassen; anschliessend sind die Patienten zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Anwendung von Fibraten alleine ist manchmal verbunden mit muskulären Ereignissen, einschliesslich einer Rhabdomyolyse. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die gleichzeitige Verabreichung erhöht werden.

Cumarin-Antikoagulanzien (z.B.: Warfarin)

Atorvastatin
Amlodipin

Interaktion nicht untersucht
Voraussichtlich:


Patienten unter Warfarin sollten fortgesetzt regelmässig überwacht werden, wenn gleichzeitig eine Behandlung mit Triveram eingeleitet wird.
Die Prothrombinzeit muss vor und während des Behandlungsbeginns in ausreichender Häufigkeit bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine bedeutende Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit belegt ist, wird zu Kontrollen in Intervallen geraten, die normalerweise für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden.
Wenn die Atorvastatin-Komponente von Triveram abgesetzt oder ihre Dosis verändert wird, soll die gleiche Prozedur wiederholt werden.
In einer klinischen Studie an Patienten, die eine chronische Warfarin Therapie erhielten, verursachte die gleichzeitige Verabreichung von täglich 80 mg Atorvastatin mit Warfarin während der ersten 4 Tage der Verabreichung eine geringe Abnahme der Prothrombinzeit (von ca.1,7 s), mit einer Normalisierung innerhalb der ersten 15 Tage der Behandlung mit Atorvastatin. Unter Behandlung mit Atorvastatin wurden bei Patienten, die keine Antikoagulanzien nahmen, keine Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit festgestellt.
Bei gesunden männlichen Probanden verändert die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit nicht wesentlich.

Antidiabetika (Insuline, orale Hypoglykämika)

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Der Blutzuckerspiegel ist während des ersten Therapiemonates mit Triveram engmaschig zu kontrollieren.
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Hypoglykämika) eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie hervorrufen kann. Dieses Phänomen scheint während den ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Niereninsuffizienz eher aufzutreten.

Baclofen

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung

Überwachung des Blutdrucks. Wenn nötig, Übergang zu Einzelkomponenten und Dosisanpassung des Antihypertensivums.
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) einschliesslich Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (erhöhtes Risiko für Verschlechterung der Nierenfunktion, Risiko für akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie) und Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram mit NSAID muss vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Kombinationstherapie und danach periodisch veranlasst werden.
Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAID (wie z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2 Hemmern und nicht-selektiven NSAID) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und NSAID kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kalium-Blutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung.

Gleichzeitige Anwendung ist in Betracht zu ziehen

Colchicin

Atorvastatin

Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Myopathie, Rhabdomyolyse)

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Colchicin muss mit Vorsicht erfolgen. Es sind Fälle von Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, beschrieben, die bei gleichzeitiger Verabreichung von Atorvastatin und Colchicin auftraten.

Colestipol (10 mg 2x/Tag, 28 Wochen)

Atorvastatin
40 mg 1x/Tag für 28 Wochen

↓ Cmax 26%Δ

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Colestipol muss mit Vorsicht erfolgen.
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wurden durch die gleichzeitige Einnahme von Colestipol vermindert. Die lipidsenkende Wirkung war jedoch stärker, wenn Atorvastatin und Colestipol gleichzeitig verabreicht wurden, verglichen mit einer separaten Verabreichung.

Orale Kontrazeptiva
Norethindron (1 mg 1x/Tag, 2 Monate)

Atorvastatin
40 mg 1x/Tag für 22 Tage

↑ Norethindron
AUC 28%
Cmax 23%

Die Kombination von Triveram und oralen Kontrazeptiva muss mit Vorsicht erfolgen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Norethindron und Ethinylestradiol. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung eines oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Ethinylestradiol (35 µg 1x/Tag, 2 Monate)

40 mg 1x/Tag für 22 Tage

↑ Ethinylestradiol
AUS 19%
Cmax 30%

Antihypertensiva und Vasodilatatoren

Amlodipin
Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen.
Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann eine stärkere Senkung des Blutdrucks verursachen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich ebenfalls zu den blutdrucksenkenden Wirkungen anderer Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften.

Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung des Risikos für Angioödem

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen.
Erhöhung des Risikos für Angioödeme bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).

Sympathomimetika

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Sympathomimetika muss mit Vorsicht erfolgen. Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.

Trizyklische Antidepressiva/
Antipsychotika/Anästhetika

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion: Verstärkung der
blutdrucksenkenden
Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und diesen Arzneimitteln muss mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung gewisser Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine zusätzliche Verminderung des Blutdrucks verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gold

Perindopril

Nicht relevant
Pharmakodynamische Interaktion:
Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (nitritoide Reaktionen)

Die gleichzeitige Anwendung von Triveram und Gold muss mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.

Aluminium/Magnesium (Antazida) z.B. Maalox TC (30 ml 1x/Tag, 17 Tage)

Atorvastatin
10 mg 1x/Tag, 15 Tage
Amlodipin

↓ AUC 33%
↓ Cmax 34%

Die gleichzeitige Gabe einer Antazidasuspension und Atorvastatin führte zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin; die LDL-Cholesterin-Senkung blieb unverändert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin

↓ Abnahme
↑ Zunahme
↔ keine Veränderung
↕ Veränderungen
* Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine dar (z.B.: 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in % zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine (z.B.: 0% = keine Veränderung).
¥ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatin-Werte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung dieses Arzneimittels mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
# Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l/Tag) wurde für Atorvastatin über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden ist.
Δ Einzelwert, 8-16 h nach der Einnahme.

Schwangerschaft/Stillzeit

Triveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Triveram wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Atorvastatin
Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin an Schwangeren durchgeführt. Einige seltene Fälle von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden beschrieben. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»).
Die Verabreichung von Atorvastatin an die Mutter kann die fetale Konzentration von Mevalonat, einer Vorläufersubstanz in der Biosynthese von Cholesterin, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und üblicherweise sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholesterinämie verbunden ist.
Aus all diesen Gründen darf Atorvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder bei denen eine Schwangerschaft vermutet wird. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte für die ganze Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, bzw. so lange, bis eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe «Kontraindikationen»).
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren. In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Amlodipin
Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin bei der Frau während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Atorvastatin, Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In Tierstudien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Atorvastatin oder Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
Atorvastatin
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
Amlodipin
Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.
Fertilität
Atorvastatin
In Tierversuchen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere (siehe «Präklinische Daten»).
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Amlodipin
Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
·Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
·Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit tiefem Blutdruck sind bei gewissen Patienten möglich, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
·Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls mit Amlodipin behandelte Patienten an Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei Patienten, die Triveram einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten, besonders zu Beginn der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö, Störungen der Darmpassage, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Rötung im Gesicht, abdominale Schmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Diplopie, Schwindel, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Asthenie.
Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen:
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung mit Atorvastatin, Perindopril, Amlodipin bei gemeinsamer oder separater Verabreichung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA
Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Atorvastatin

Perindopril

Amlodipin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis

Häufig

-

-

Rhinitis

-

Sehr selten

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

Selten

Sehr selten

Sehr selten

Leukopenie/Neutropenie

-

Sehr selten

Sehr selten

Eosinophilie

-

Gelegentlich*

-

Agranulozytose oder Panzytopenie

-

Sehr selten

-

Hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6PDH-Mangel

-

Sehr selten

-

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Häufig

-

Sehr selten

Anaphylaxie

Sehr selten

-

-

Endokrine Störungen

Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)

Sehr selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperglykämie

Häufig

Sehr selten

Hypoglykämie

Gelegentlich

Gelegentlich*

-

Hyponatriämie

-

Gelegentlich*

-

Hyperkaliämie, bei Absetzen der Therapie reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Gelegentlich*

-

Anorexie

Gelegentlich

-

-

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Stimmungsstörungen

-

Gelegentlich

Gelegentlich

Schlafstörungen

-

Gelegentlich

-

Depression

-

-

Gelegentlich

Alpträume

Gelegentlich

-

-

Erkrankungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

-

Gelegentlich*

Häufig

Benommenheit

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig

Tremor

-

-

Gelegentlich

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Synkope

-

Gelegentlich*

Gelegentlich

Hypästhesie

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Parästhesie

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Hypertonie

-

-

Sehr selten

Periphere Neuropathie

Selten

-

Sehr selten

Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Sehr selten

-

Verwirrtheitszustand

-

Sehr selten

Selten

Amnesie

Gelegentlich

-

-

Extrapyramidales Syndrom

-

-

Nicht bekannt

Augenerkrankungen

Sehstörungen

Selten

Häufig

Häufig

Diplopie

-

-

Häufig

Verschwommenes Sehen

Gelegentlich

-

-

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Schwindel

-

Häufig

-

Hörverlust

Sehr selten

-

-

Herzerkrankungen

Myokardinfarkt, sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Sehr selten

Sehr selten

Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

-

Sehr selten

-

Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).

-

Sehr selten

Gelegentlich

Tachykardie

-

Gelegentlich*

-

Palpitationen

-

Gelegentlich*

Häufig

Gefässerkrankungen

Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen)

-

Häufig

Gelegentlich

Vaskulitis

-

Gelegentlich*

Sehr selten

Rötung im Gesicht

-

-

Häufig

Raynaud Syndrom

Unbekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schmerzen im Rachen- und Kehlraum

Häufig

-

-

Nasenbluten

Häufig

-

-

Husten

-

Häufig

Gelegentlich

Dyspnoe

-

Häufig

Häufig

Bronchospasmus

-

Gelegentlich

-

Eosinophile Pneumonie

-

Sehr selten

-

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Häufig

Häufig

Häufig

Erbrechen

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Abdominalschmerzen im Ober- und Unterbauch

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Dyspepsie

Häufig

Häufig

Häufig

Durchfall

Häufig

Häufig

Häufig

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

Mundtrockenheit

-

Gelegentlich

Gelegentlich

Pankreatitis

Gelegentlich

Sehr selten

Sehr selten

Gastritis

-

-

Sehr selten

Gingiva-Hyperplasie

-

-

Sehr selten

Störungen der Darmpassage (einschliesslich Diarrhö und Verstopfung)

-

-

Häufig

Aufstossen

Gelegentlich

-

-

Blähungen

Häufig

-

-

Leber- und Gallenerkrankungen

Zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Sehr selten

Sehr selten

Ikterus

-

-

Sehr selten

Cholestase

Selten

-

-

Leberinsuffizienz

Sehr selten

-

-

Leberenzyme erhöht

-

Selten

Sehr selten**

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Pruritus

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Urtikaria

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Purpura

-

-

Gelegentlich

Hautverfärbungen

-

-

Gelegentlich

Vermehrtes Schwitzen

-

Gelegentlich

Gelegentlich

Exanthem

-

-

Gelegentlich

Alopezie

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Angioödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten

Gelegentlich

Sehr selten

Exfoliative Dermatitis

-

-

Sehr selten

Pemphigoid

-

Gelegentlich*

-

Stevens-Johnson-Syndrom

Selten

-

Sehr selten

Photosensibilitätsreaktionen

-

Gelegentlich*

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse

Selten

-

Unbekannt

Verschlimmerung der Psoriasis

-

Selten

-

Erythema multiforme

Selten

Sehr selten

Sehr selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankun-gen

Knöchelödem

-

-

Häufig

Gelenkschwellungen

Häufig

-

-

Schmerzen der Extremitäten

Häufig

-

-

Arthralgie

Häufig

Gelegentlich*

Gelegentlich

Muskelspasmen

Häufig

Häufig

Häufig

Myalgie

Häufig

Gelegentlich*

Gelegentlich

Muskelriss

Selten

Rückenschmerzen

Häufig

-

Gelegentlich

Nackenschmerzen

Gelegentlich

-

-

Muskelermüdung

Gelegentlich

-

-

Myopathie

Selten

-

-

Myositis

Selten

-

-

Rhabdomyolyse

Selten

-

-

Lupus-ähnliches Syndrom

Sehr selten

Tendinopathie, manchmal mit Komplikationen durch Sehnenriss

Selten

-

-

Autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Unbekannt

-

-

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Miktionsstörungen

-

-

Gelegentlich

Nykturie

-

-

Gelegentlich

Pollakisurie

-

-

Gelegentlich

Niereninsuffizienz

-

Gelegentlich

-

akute Niereninsuffizienz

-

Sehr selten

-

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

erektile Dysfunktion

-

Gelegentlich

Gelegentlich

Gynäkomastie

Sehr selten

-

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Müdigkeit

Gelegentlich

-

Häufig

Ödeme

-

-

Sehr häufig

Thoraxschmerzen

Gelegentlich

Gelegentlich*

Gelegentlich

Schmerzen

-

-

Gelegentlich

Unwohlsein

Gelegentlich

Gelegentlich*

Gelegentlich

Periphere Ödeme

Gelegentlich

Gelegentlich*

-

Fieber

Gelegentlich

Gelegentlich*

-

Untersuchungen

Harnstoff-Blutspiegel erhöht

-

Gelegentlich*

-

Kreatinin-Blutspiegel erhöht

-

Gelegentlich*

-

Bilirubin-Blutspiegel erhöht

-

Selten

-

Gewichtszunahme

Gelegentlich

-

Gelegentlich

Leukozyturie

Gelegentlich

-

-

Gewichtsabnahme

-

-

Gelegentlich

Anomalien bei Leberfunktionstests

Häufig

-

-

Kreatinkinase-Blutspiegel erhöht

Häufig

-

-

Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit

-

Sehr selten

-

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sturz

-

Gelegentlich*

-

* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
** Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die Atorvastatin erhielten, eine Erhöhung der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren üblicherweise leicht, vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (um mehr als das 3-Fache der oberen Normalwerte) traten bei 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
Eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) um mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes trat bei 2,5% der Patienten unter Atorvastatin auf, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,4% der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet:
·Sexuelle Dysfunktion.
·Depression.
·Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², Hypertriglyceridämie, Hypertonie in der Anamnese).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Atorvastatin
Symptome und Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Atorvastatin. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sind bei Bedarf unterstützende Massnahmen einzuleiten. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Kreatinkinase-Werte im Serum sind zu überwachen. Aufgrund der hohen Bindung von Atorvastatin an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin wesentlich beschleunigt.
Perindopril
Symptome
Die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit und Husten umfassen.
Behandlung
Die empfohlene Massnahme bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Wenn verfügbar, kann auch eine intravenöse Infusion mit Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Klinische Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatininserumspiegel sind kontinuierlich zu überwachen.
Amlodipin
Die Erfahrungen hinsichtlich absichtlicher Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.
Symptome
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodilatation und einer möglichen Reflextachykardie führen kann.
Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonien berichtet, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen können.
Behandlung
Eine durch Überdosierung von Amlodipin verursachte, klinisch bedeutsame Hypotonie erfordert Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems, einschliesslich häufiger Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der Gliedmassen.
Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Aufhebung der Effekte der Calciumkanalhemmung von Nutzen sein.
In gewissen Fällen kann eine Magenspülung gerechtfertigt sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Absorptionsrate von Amlodipin reduzierte.
Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: lipidsenkende Mittel, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, andere Kombinationen
Wirkungsmechanismus
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density-Lipoproteine, VLDL) eingebaut und zum Weitertransport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kinase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Hemmer des Calciuminonenflusses und gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonisten). Es hemmt den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Pharmakodynamik
Atorvastatin
Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin reduziert wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientengruppe, die auf lipidsenkende Substanzen üblicherweise nicht angesprochen hat.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt, es reduziert jedoch die totale Ischämiebelastung durch die zwei folgenden Wirkungsmechanismen:
1.Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich gleichermassen eine Vasodilatation der Hauptarterien und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Klinische Wirksamkeit
Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Triveram wurden nicht untersucht.
Atorvastatin
In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (um 41-61%), Apolipoprotein B (um 34-50%) und Triglyceriden (um 14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate treffen in gleichem Mass auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Mischformen der Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, zu.
Es zeigte sich, dass die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Bei diesen 89 Patienten belief sich die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins auf ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale randomisierte Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design. In ASCOT sollten die Wirkungen zweier antihypertensiver Behandlungsregime bei 19257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10305 Patienten die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von 10 mg Atorvastatin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich tödlicher und nicht-tödlicher koronarer Ereignisse untersucht werden.
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder vorausgegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit Gesamtcholesterinwerten von ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades in der Anamnese, Quotient aus Gesamtcholesterin-Konzentration/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung, entweder mit Amlodipin oder mit Atenolol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (<140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, <130/80 mmHg bei Diabetikern) konnte in der Amlodipin-Gruppe zusätzlich Perindopril gegeben werden und in der Atenolol-Gruppe Bendroflumethiazid.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5168) oder ein Placebo (n = 5137).
Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 53% (95% KI [0,31;0,69], p <0,0001) im Vergleich zu Placebo + Amlodipin und um 39% (95% KI [0,08;0,59], p <0,016) im Vergleich zu Atorvastatin + Atenolol.
In einer während der Post-hoc-Analyse definierten Untergruppe von Patienten aus ASCOT-LLA, die gleichzeitig mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin behandelt wurden (n = 1814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Ereignisse und nicht-tödlicher Myokardinfarkte um 38% (95% KI [0,36;1,08]) im Vergleich zu Atorvastatin, Atenolol und Bendroflumethiazid (n = 1978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulärer Ereignisse und Prozeduren um 24% (95% KI [0,59;0,97]), eine Reduktion aller koronarer Ereignisse um 31% (95% KI [0,48;1,00]), eine signifikante Reduktion der tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle um 50% (95% KI [0,29;0,86]), des zusammengesetzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem koronaren Ereignis und koronarer Revaskularisation um 39% (95% KI [0,38;0,97]) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall eine Reduktion um 42% (95% KI [0,40;0,85]).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, im Alter von 40-75 Jahren, ohne vorausgehende kardiovaskuläre Erkrankungen und mit LDL-Cholesterinwerten von ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceridwerten von ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) untersucht. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, Rauchen zum Zeitpunkt der Studie, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich der Reduktion des absoluten und des relativen Risikos war wie folgt:

Ereignis

Reduktion des relativen Risikos (%)

Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)

Reduktion1 des absoluten Risikos (%)

p-Wert

Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher und nicht-tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer MI, Tod durch akute koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, CABG, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall)

37%

83 vs. 127

3,2%

0,0010

MI (tödlicher und nicht-tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer MI)

42%

38 vs. 64

1,9%

0,0070

Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich)

48%

21 vs. 39

1,3%

0,0163

1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten der Ereignisrate über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
MI = Myokardinfarkt; CABG= aortokoronarer Bypass; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalitätsrate (82 Todesfälle in der Gruppe mit Placebo vs. 61 Todesfälle in der Gruppe mit Atorvastatin, p = 0,0592) wurde beobachtet.
Perindopril
Hypertonie
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die zusätzliche Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% KI [9,4;28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 22,4% (95 KI % [12,0;31,6] – p <0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Amlodipin
Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei der Verabreichung von Amlodipin nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.
Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Bedarfs an Glyceryltrinitrat.
Amlodipin verursacht keine unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann deshalb bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.

Pharmakokinetik

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Amlodipin und 10 mg Perindopril Arginin zu einem 23%igen Anstieg der AUC von Atorvastatin, was klinisch nicht bedeutsam ist. Die Spitzenkonzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, wurde nicht verändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von jenen bei allein verabreichtem Amlodipin.
Absorption
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Atorvastatin-Dosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert, und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an Angiotensin-Konversionsenzym, sie ist aber konzentrationsabhängig.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass ungefähr 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden diese Substanzen durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho-und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Perindopril
Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Elimination
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Weniger als 2% einer oral verabreichten Dosis erscheint im Urin. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.
Atorvastatin ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wurde auch als Substrat für Multidrug-Resistenz-Protein (MDR1) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) Efflux-Transporter identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können
Perindopril
Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Amlodipin
Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Amlodipin wird durch CYP3A4 fast vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% der Muttersubstanz sowie 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Geschlecht
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheidet sich von jenen bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Leberfunktionsstörungen
Atorvastatin
Leberinsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ca. 16-fach und AUC ca. 11-fach).
Perindopril
Bei Patienten mit Leberzirrhose
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ungefähr 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Atorvastatin
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), ist erstrebenswert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Ältere Patienten
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen bei jüngeren Patienten ist.
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance tendenziell ab, was zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Zunahmen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
Kinder und Jugendliche
Atorvastatin
Über die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
Genetische Polymorphismen
Atorvastatin
SLCO1B1-Polymorphismus
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschliesslich Atorvastatin, erfordert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Polymorphismus im OATC1B1-kodierenden Gen (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als jene bei Personen ohne diese Genotypvariante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Triveram durchgeführt.
Sicherheitspharmakologie
Perindopril/Amlodipin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität wiederholter Verabreichung)
Perindopril/Amlodipin
Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Amlodipin
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
Mutagenität
Atorvastatin
In einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung konnte kein mutagenes oder klastogenes Potential für Atorvastatin festgestellt werden.
Perindopril
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.
Amlodipin
Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Karzinogenität
Atorvastatin
Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht kanzerogen. Bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC0-24h führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den Männchen und zu hepatozellulären Karzinomen bei den Weibchen.
Perindopril
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Amlodipin
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
Reproduktionstoxizität
Atorvastatin
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinträchtigen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Allerdings wurde bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Während einer Exposition der Muttertiere gegenüber hohen Atorvastatin-Dosen war die Entwicklung der jungen Ratten verzögert und die nachgeburtliche Überlebensrate herabgesetzt. Bei Ratten gibt es Belege für eine transplazentare Passage. Bei Ratten ist die Plasmakonzentration von Atorvastatin vergleichbar mit der Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Amlodipin
Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65514 (Swissmedic).

Packungen

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.

Stand der Information

März 2020.

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