Zusammensetzung

Wirkstoffe
Atorvastatin als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, Perindopril Arginin, Amlodipin als Amlodipinbesilat.
Hilfsstoffe
Triveram 10 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 27.46 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,25 und 0,38 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 40 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 109,84 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 10 mg/5 mg/5 mg:
10 mg Atorvastatin (als 10,82 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 7 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 25 mm, mit der Prägung "

" auf einer Seite und "

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Filmtablette zu 20 mg/5 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 8,8 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 32 mm, mit der Prägung "

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Filmtablette zu 20 mg/10 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, quadratische Filmtablette von 9 mm Seitenlänge, mit einem Krümmungsradius von 16 mm, mit der Prägung "

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Filmtablette zu 20 mg/10 mg/10 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einer Länge von 12,7 mm und einer Breite von 6,35 mm, mit der Prägung "

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" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 40 mg/10 mg/10 mg:
40 mg Atorvastatin (als 43,28 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einem Gesamtgewicht von 600 mg, einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, mit der Prägung "

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" auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triveram ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril, Amlodipin und Atorvastatin in gleichen Dosierungen als eigenständige Produkte bereits korrekt eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine Tablette täglich, vorzugsweise am Morgen vor einer Mahlzeit. Die Tablette soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut werden.
Die Fixkombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Kombinationstherapie:
Bei Patienten, die Tipranavir, Ritonavir oder Ciclosporin gleichzeitig mit Triveram einnehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 10 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Behandlung mit Triveram auch antivirale Medikamente gegen Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir oder Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalovirus-Infektion nehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Die Anwendung von Triveram wird nicht empfohlen bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin erhalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, muss Triveram mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Triveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen.
Ältere Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Triveram behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Dihydropyridin-Derivate, Statine oder einen der unter "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
-Aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes.
-Während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
-Gleichzeitige Anwendung von antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C, Glecaprevir/Pibrentasvir.
-Schwere Hypotonie.
-Schock (einschliesslich kardiogener Schock).
-Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (zum Beispiel hochgradige Aortenstenose).
-Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
-Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers.
-Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
-Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
-Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Triveram - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
-Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe "Interaktionen" ).
-Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin gelten auch für Triveram.
Leberinsuffizienz
Aufgrund des in Triveram enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests müssen durchgeführt werden, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten, bei denen ein Anstieg der Transaminasen-Werte auftritt, müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes (>3x ULN, Upper Limit of Normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Triveram einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Triveram-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Überwachung erhalten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) sind höher; Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Eine strikte Überwachung kann erforderlich sein bei Patienten, die mit Triveram behandelt werden und an schwerer Leberinsuffizienz leiden.
In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin, Amlodipin und Perindopril ist Triveram kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts. Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden und bei jenen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10x ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
Kreatinkinase-Bestimmung:
Der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls die CPK-Werte anfänglich wesentlich erhöht sind (>5x ULN), müssen zur Bestätigung der Resultate innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.
Vor Behandlungsbeginn:
Atorvastatin muss mit Vorsicht verschrieben werden bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Situationen der CPK-Spiegel gemessen werden:
-Niereninsuffizienz;
-Hypothyreose;
erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese;
muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
-Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum;
bei älteren Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
-Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe "Interaktionen" ) und aufgrund der Anwendung in speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe "Pharmakokinetik" ).
In solchen Situationen werden eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Überwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels bedeutend (>5x ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung:
-Die Patienten müssen angewiesen werden, muskuläre Schmerzen, Krämpfe oder Schwächen unverzüglich zu melden, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind.
-Wenn solche Symptome auftreten, während ein Patient unter Behandlung mit Triveram steht, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Wenn dieser signifikant erhöht ist (>5x ULN), muss die Behandlung abgebrochen werden.
-Wenn die muskulären Symptome schwer sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder geringer ist als das 5-Fache der ULN.
-Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
-Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10x ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C (Elbasvir/Grazoprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Mögliche Arzneimittelinteraktionen sollten vor und während der Behandlung mit antiviralen Medikamenten, die bei der Behandlung von Hepatitis C (HCV) eingesetzt werden, in Betracht gezogen werden und können zu einem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Atorvastatin führen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Soweit möglich sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurde über sehr seltene Fälle von autoimmun-vermittelter nekrotisierender Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Eine IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine persistierende proximale Muskelschwäche und eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen des Statins persistieren, positive anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper und Besserung durch Gabe von Immunsuppressiva.
Wenn gleichzeitig die Verabreichung dieser Arzneimittel und von Triveram notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin, und deshalb muss eine Dosisreduktion mit den Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z.B. Atorvastatin) und Daptomycin kann das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe "Interaktionen" ). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Triveram bei Patienten, welche mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) einschliesslich Triveram dürfen nicht mit systemischen Fusidinsäurepräparaten kombiniert werden.
Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (darunter einige Todesfälle) bei Patienten mitgeteilt, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe "Interaktionen" ).
Während jeglicher unverzichtbaren systemischen Behandlung mit Fusidinsäure ist die Einnahme von Triveram zu unterbrechen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Zeichen der Schwäche, Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
Ausnahmsweise, wenn eine kontinuierliche systemische Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, darf die Kombination von Triveram mit Fusidinsäure nur nach Prüfung des einzelnen Falls und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Myasthenia gravis, okuläre Myasthenie
In einigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder okuläre Myasthenie auslösen oder verschlimmern, falls bereits bestehend (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Triveram sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe Statin oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen wurde über Ausnahmefälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Triveram abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Ausmass eine formelle Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Triveram dar. Im Falle einer Behandlung mit Triveram müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, arterielle Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden, wie dies den nationalen Richtlinien entspricht.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Triveram, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe "Interaktionen" ).
Patienten mit Herzinsuffizienz
Triveram muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (der NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Arzneimittel, die Calciumantagonisten enthalten, darunter auch Amlodipin, müssen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von späteren kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Patienten mit hypertensiver Krise
Die Sicherheit in der Anwendung und die Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht untersucht.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, wie zum Beispiel Perindopril, ist Triveram bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder nicht schwerwiegender Aortenstenose mit Vorsicht anzuwenden. Der Gebrauch von Triveram ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel besteht (siehe "Kontraindikationen" ).
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Perindopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Behandlung der renovaskulären Hypertonie besteht in der Revaskularisierung. Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" ). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Niereninsuffizienz
Triveram kann angewendet werden bei Patienten, die eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min aufweisen, ist jedoch nicht geeignet bei Werten <60 ml/min (mittlere bis schwere Niereninsuffizienz). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Zur gängigen ärztlichen Praxis gehört bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine routinemässige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumspiegel. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Die sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern wie beispielsweise Perindopril verursachte Hypotonie kann eine beeinträchtigte Nierenfunktion weiter verschlechtern. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, für gewöhnlich reversibler Niereninsuffizienz beschrieben.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese wurden, in der Regel geringfügige und vorübergehende, Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, besonders wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram können erforderlich sein.
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Die Wirkung der Kombination Triveram bei Niereninsuffizienz wurde nicht geprüft. Die Dosis von Triveram muss den Dosen der verschiedenen Einzelkomponenten bei separater Einnahme entsprechen.
Hämodialyse-Patienten
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und begleitend mit einem ACE Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ein Angioödem kann unmittelbar nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftreten; ein schweres Angioödem kann sich jedoch auch nach Monaten oder Jahren einer längerfristigen Behandlung mit ACE-Hemmer entwickeln. Triveram muss dann unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Überwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch haben sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwiesen.
Medizinische Fachpersonen sollten das Ansprechen auf die Behandlung beurteilen und dabei beachten, dass Standardtherapien für ein Histamin-vermitteltes Angioödem beim Bradykinin-vermittelten Angioödem unwirksam sein können.
Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmern auftraten, können unter Behandlung mit Triveram einem erhöhten Risiko für Angioödeme ausgesetzt sein (siehe "Kontraindikationen" ).
Über seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1 Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Triveram behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung von Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin):
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Gliptinen behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellungen der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) bestehen (siehe "Wechselwirkungen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
ACE-Hemmer – darunter Triveram – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Triveram und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Triveram muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden. Triveram sollte deshalb vor jeder LDL-Apherese vorübergehend abgesetzt werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Triveram muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
Ethnische Gruppen
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Triveram, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Patienten mit Husten, die mit Triveram behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Triveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel: Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (zum Beispiel: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol (ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Triveram und den oben genannten Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe "Interaktionen" .
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
Lactose
Triveram enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Sodium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette , d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

Mit Triveram und anderen Arzneimitteln wurden keine Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt, aber es wurden separate Studien mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin durchgeführt. Die Resultate sind im Folgenden aufgeführt.
Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Triveram mit den oben genannten Medikamenten nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Blutkaliumspiegels erfolgen.
Interaktionen von Triveram mit anderen Arzneimitteln

                                                                         Substanzen, die       Triveram-Komponente   Veränderung von       Empfehlungen zur Einnahme und
Interaktionen                               AUC* und Cmax         Interaktionsmechanismus
aufweisen                                                         
Gleichzeitige
Anwendung kontraindi
ziert oder nicht
empfohlen
Aliskiren ARA II      Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Behandlung mit
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Aliskiren ist
                                            Interaktion: Erhöhun  kontraindiziert bei Patienten mit
                                            g der unerwünschten   Diabetes oder Niereninsuffizienz
                                            Wirkungen (Hyperkali  (siehe "Kontraindikationen" ),
                                            ämie, Verminderung    aufgrund des Risikos für
                                            der Nierenfunktion),  Hyperkaliämie, Verschlechterung
                                             Verstärkung der      der Nierenfunktion, kardiovaskulär
                                            blutdrucksenkenden    e Morbidität und Anstieg der
                                            Wirkung               Mortalität. Es gibt Hinweise,
                                                                  dass die gleichzeitige Anwendung
                                                                  von Angiotensin-Konversionsenzym-H
                                                                  emmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-II
                                                                  -Rezeptor-Antagonisten (ARA II)
                                                                  oder Aliskiren das Risiko für
                                                                  Hypotonie, Hyperkaliämie und eine
                                                                  Verminderung der Nierenfunktion
                                                                  (einschliesslich eines akuten
                                                                  Nierenversagens) erhöht. Eine
                                                                  duale Blockade des RAAS durch die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  ACE-Hemmer, ARA II oder Aliskiren
                                                                  wird deshalb nicht empfohlen.
                                                                  Wenn die Therapie mit einer
                                                                  dualen Blockade als absolut
                                                                  notwendig erachtet wird, sollte
                                                                  dies nur unter Aufsicht eines
                                                                  Spezialisten und unter
                                                                  Durchführung engmaschiger
                                                                  Kontrollen von Nierenfunktion,
                                                                  Elektrolytwerten und Blutdruck
                                                                  erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II
                                                                  dürfen bei Patienten mit
                                                                  diabetischer Nephropathie nicht
                                                                  gleichzeitig angewendet werden.
Behandlung mittels    Perindopril           Interaktion nicht     Wegen des Risikos für
extrakorporellem                            untersucht            anaphylaktoide Reaktionen sind
Kreislauf                                                         Behandlungen mittels extrakorporel
                                                                  lem Kreislauf kontraindiziert,
                                                                  die einen Kontakt mit negativ
                                                                  geladenen Oberflächen mit sich
                                                                  bringen, z.B. Dialyse oder
                                                                  Hämofiltration mit bestimmten
                                                                  Membranen hoher Permeabilität
                                                                  (beispielsweise Polyacrylnitril-Me
                                                                  mbranen), ebenso die Apherese von
                                                                  Lipoproteinen geringer Dichte mit
                                                                  Dextransulfat (siehe "Kontraindika
                                                                  tionen" ). Wenn diese Art von
                                                                  Behandlung erforderlich ist,
                                                                  sollte man die Verwendung eines
                                                                  anderen Dialyse-Membrantyps oder
                                                                  eine andere Klasse antihypertensiv
                                                                  er Medikamente in Betracht ziehen.
Sacubitril/Valsartan  Perindopril           Nicht zutreffend      Die gleichzeitige Verabreichung
 Racecadotril                               Pharmakodynamische    eines ACE-Hemmers wie Triveram
                                            Interaktion: Steiger  mit NEP-Hemmern (z.B. die
                                            ung der unerwünschte  Kombination Sacubitril/Valsartan
                                            n Wirkungen (Angioöd  oder Racecadotril) kann das
                                            em)                   Risiko für Angioödem erhöhen
                                                                  (siehe "Kontraindikationen" und
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ).
Co-Trimoxazol         Perindopril           Nicht zutreffend      Patienten die gleichzeitig
(Trimethoprim/Sulfam                        Pharmakodynamische    Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfam
ethoxazol)                                  Interaktion: Steiger  ethoxazol) erhalten haben ein
                                            ung der unerwünschte  erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie
                                            n Wirkungen (Hyperka  (siehe "Warnhinweise und
                                            liämie)               Vorsichtsmassnahmen" ).
Starke und mässig                                                 Die gleichzeitige Anwendung von
starke CYP3A4-Inhibi                                              starken CYP3A4-Inhibitoren und
toren                                                             Triveram sollte möglichst
                                                                  vermieden werden. Wenn die
                                                                  gleichzeitige Anwendung dieser
                                                                  Medikamente und von Triveram
                                                                  nicht vermieden werden kann, ist
                                                                  der Übergang zu Einzelkomponenten
                                                                  und die Anpassung an geringere
                                                                  Atorvastatin- und Amlodipin-Dosen
                                                                  zu erwägen. Eine geeignete
                                                                  klinische Überwachung des
                                                                  Patienten wird empfohlen.
                                                                  Atorvastatin wird von Cytochrom
                                                                  P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert
                                                                  und ist ein Substrat für die
                                                                  hepatischen Transporter, die
                                                                  organischen Anionentransportpolype
                                                                  ptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3
                                                                  (OATP1B3). Metaboliten von
                                                                  Atorvastatin sind Substrate für
                                                                  OATP1B1. Atorvastatin wird auch
                                                                  als Substrat der Efflux-Transporte
                                                                  r P-Glykoprotein (P-gp) und das
                                                                  Breast Cancer Resistance Protein
                                                                  (BCRP) identifiziert, die die
                                                                  intestinale Absorption und die
                                                                  biliäre Clearance von
                                                                  Atorvastatin einschränken können
                                                                  (siehe Pharmakokinetik).
                      Atorvastatin                                
Glecaprevir (400 mg   10 mg 1xTag, 7 Tage   ↑ AUC 8.3-fach        Die gleichzeitige Anwendung von
1x Tag) / Pibrentasv                                              Triveram ist aufgrund eines
ir (120 mg 1xTag, 7                                               erhöhten Myopathierisikos
Tage)                                                             kontraindiziert
Elbasvir (50 mg,      10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 1.95-fach       Die gleichzeitige Gabe von
1x/Tag )/ Grazoprevi                                              BRCP-hemmenden Medikamenten wie
r (200 mg, 1x/Tag,                                                Elbasvir oder Grazoprevir kann
13 Tage)                                                          die Plasma-Konzentration von
                                                                  Atorvastatin und das Risiko für
                                                                  Myopathie erhöhen, infolgedessen
                                                                  kann in Abhängigkeit von der
                                                                  verschriebenen Dosis eine
                                                                  Anpassung der Atorvastatin-Dosis
                                                                  erwogen werden. Die Dosierung von
                                                                  Atorvastatin darf bei
                                                                  gleichzeitiger Gabe von Elbasvir
                                                                  oder Grazoprevir 20 mg/Tag nicht
                                                                  überschreiten (siehe "Dosierung/An
                                                                  wendung" und "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ). Es wurde
                                                                  gezeigt, dass die starken
                                                                  CYP3A4-Inhibitoren zu einer
                                                                  deutlichen Erhöhung der
                                                                  Atorvastatin-Konzentration und
                                                                  einem erhöhten Myopathie-Risiko
                                                                  führen. Die Kombination von
                                                                  starken CYP3A4-Inhibitoren mit
                                                                  Atorvastatin sollte soweit
                                                                  möglich vermieden werden. Wenn
                                                                  die Kombination dieser
                                                                  Arzneimittel unbedingt notwendig
                                                                  ist, darf die tägliche Dosis von
                                                                  10 mg Atorvastatin nicht
                                                                  überschritten werden. Eine
                                                                  engmaschige klinische Überwachung
                                                                  des Patienten wird empfohlen.
z.B. Clarithromycin   80 mg 1x/Tag, 8 Tage  ↑ AUC 4,4-fach ↑
(500 mg 2x/Tag, 9                           Cmax 5,4-fach
Tage),                                      
Telithromycin,                              
Delavirdin, Stiripen                        
tol, Ketoconazol,                           
Voriconazol,                                
Itraconazol (200 mg   40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 3,3-fach ↑      Bei Patienten, die Clarithromycin
1x/Tag, 4 Tage)                             Cmax 20%              oder Itraconazol erhalten, soll
                                                                  die tägliche Dosis von 20 mg
                                                                  Atorvastatin nicht überschritten
                                                                  und mit Vorsicht angewendet
                                                                  werden. Patienten, die mit der
                                                                  Kombination der HIV-Protease-Inhib
                                                                  itoren Tipranavir/Ritonavir oder
                                                                  einem Hepatitis-C-Protease-Inhibit
                                                                  or, behandelt werden, müssen die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Atorvastatin vermeiden.
                                                                  Patienten, welche die Kombination
                                                                  der HIV-Protease-Inhibitoren
                                                                  Lopinavir/Ritonavir einnehmen,
                                                                  müssen mit Vorsicht und der
                                                                  niedrigsten notwendigen Dosis
                                                                  Atorvastatin behandelt werden.
                                                                  Bei Patienten, welche die
                                                                  Kombination der HIV-Protease-Inhib
                                                                  itoren Saquinavir/Ritonavir,
                                                                  Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir
                                                                   oder Fosamprenavir/Ritonavir
                                                                  erhalten,soll die tägliche Dosis
                                                                  von 20 mg Atorvastatin nicht
                                                                  überschritten und mit Vorsicht
                                                                  angewendet werden. Bei Patienten,
                                                                  welche den HIV-Protease-Inhibitor
                                                                  Nelfinavir erhalten, darf die
                                                                  tägliche Dosis 40 mg Atorvastatin
                                                                  nicht übersteigen. Diese
                                                                  Patienten sollen engmaschig
                                                                  überwacht werden.
Posaconazol, HIV-Pro                        
tease-Inhibitoren                           
wie Ritonavir                               
Lopinavir (400 mg     20 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 5.9-fach
2x/Tag/ Ritonavir                           
(100 mg 2x/Tag, 14                          
Tage), Atazanavir,                          
Indinavir,                                  
Darunavir (300 mg     10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 3.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir                          Cmax 2.25-fach
(100 mg 2x/Tag, 9                           
Tage),                                      
Tipranavir (500mg,    10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 9.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir                          Cmax 8.6-fach
(200 mg 2x/Tag, 7                           
Tage),                                      
¥ Saquinavir (400     40 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 3.9-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir                        Cmax 4.3-fach
 (400 mg 2x/Tag, 15                         
Tage),                                      
Fosamprenavir (700    10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 2.53-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir                        Cmax 2.84-fach
 (100 mg 2x/Tag, 14                         
Tage),                                      
Fosamprenavir (1400   10 mg 1x/Tag, 4 Tage  ↑ AUC 2.3-fach ↑
mg 2x/Tag, 14 Tage),                        Cmax 4.04-fach
Nelfinavir (1250 mg   10 mg 1x/Tag, 28      ↑ AUC 74% ↑ Cmax
2x/Tag, 14 Tage)      Tage                  2.2-fach
etc.,                                       
Ciclosporin (5.2      10 mg 1x/Tag, 28      ↑ AUC 8.7-fach ↑      Inhibitoren von Transportproteinen
mg/kg/Tag, stabile    Tage                  Cmax 10.7-fach         (z.B. Ciclosporin, Letermovir)
Dosis),                                                           können die systemische
                                                                  Atorvastatin-Exposition erhöhen.
                                                                  Die Auswirkung der Hemmung der
                                                                  hepatischen Aufnahmetransporter
                                                                  auf die Atorvastatin-Konzentration
                                                                   in Leberzellen ist nicht
                                                                  bekannt. Die gleichzeitige
                                                                  Anwendung von Atorvastatin bei
                                                                  Patienten,die Letermovir in
                                                                  Kombination mit Ciclosporin
                                                                  einnehmen, sollte vermieden
                                                                  werden. Die Dosis von
                                                                  Atorvastatin sollte bei
                                                                  gleichzeitiger Verabreichung mit
                                                                  Letermovir täglich nicht 20 mg
                                                                  überschreiten.
Letermovir (480 mg    20 mg 1x/Tag, 10      ↑ AUC 3,29-fach
1x/Tag,10 Tage)       Tage                  
Erythromycin, (500    10 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 33% ↑ Cmax 38%  Die moderaten CYP3A4-Inhibitoren
mg 4x/Tag, 7 Tage),                                               können die Plasmakonzentration
                                                                  von Atorvastatin erhöhen. Ein
                                                                  erhöhtes Risiko für Myopathie
                                                                  wurde bei der Kombination von
                                                                  Erythromycin und Statinen
                                                                  beobachtet. Die tägliche Dosis
                                                                  von 20 mg Atorvastatin soll nicht
                                                                  überschritten und mit Vorsicht
                                                                  angewendet werden.
Fluconazol,                                 
Verapamil,                                  Interaktion nicht     Es wurden keine Interaktionsstudie
                                            untersucht Voraussic  n zur Beurteilung des Einflusses
                                            htlich: ↑             von Amiodaron oder Verapamil auf
                                                                  Atorvastatin durchgeführt. Sowohl
                                                                  Amiodaron als auch Verapamil
                                                                  hemmen bekanntermassen die
                                                                  CYP3A4-Aktivität und eine
                                                                  Kombination mit Atorvastatin kann
                                                                  zu einer erhöhten Exposition von
                                                                  Atorvastatin führen.
Diltiazem (240 mg     40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 51% ↔ Cmax      Eine geeignete klinische
1x/Tag, 28 Tage),                                                 Überwachung des Patienten wird
                                                                  nach Behandlungsbeginn oder nach
                                                                  Dosisanpassungen von Diltiazem
                                                                  empfohlen.
                      Amlodipin                                   Die gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Amlodipin mit starken oder
                                                                  moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann
                                                                  zu einer bedeutenden Erhöhung der
                                                                  Plasmakonzentration von Amlodipin
                                                                  führen. Die klinischen
                                                                  Konsequenzen der veränderten
                                                                  Pharmakokinetik können bei
                                                                  älteren Patienten ausgeprägter
                                                                  sein.
Diltiazem (180        5 mg                  ↑ AUC 57%
mg/Tag),                                    
Erythromycin                                ↑ AUC 22%
Clarithromycin                              Interaktion nicht     Es besteht ein erhöhtes
                                            untersucht            Hypotonie-Risiko bei Patienten,
                                                                  die Clarithromycin und Amlodipin
                                                                  gleichzeitig erhalten. Im Falle
                                                                  einer gleichzeitigen Verabreichung
                                                                   ist eine sehr engmaschige
                                                                  Überwachung der Patienten
                                                                  angezeigt.
Ciclosporin                                 Ciclosporin ↑ AUC     Es sind keine Studien zur
                                            0-40%                 Interaktion von Ciclosporin und
                                                                  Amlodipin bei gesunden Probanden
                                                                  oder bei anderen Populationen,
                                                                  ausser jener von nierentransplanti
                                                                  erten Patienten, durchgeführt
                                                                  worden. Es wurde gezeigt, dass
                                                                  die gleichzeitige Gabe von
                                                                  Ciclosporin und Amlodipin einen
                                                                  Einfluss auf die Talkonzentration
                                                                  von Ciclosporin hatte (vom
                                                                  Ausbleiben einer Veränderung bis
                                                                  zu einer durchschnittlichen
                                                                  Erhöhung um 40%). Bei
                                                                  nierentransplantierten Patienten
                                                                  unter Amlodipin sollten die
                                                                  Ciclosporin-Spiegel speziell
                                                                  überwacht werden.
Tacrolimus            Amlodipin             Interaktion nicht     Bei gleichzeitiger Verabreichung
                                            untersucht Voraussic  von Amlodipin besteht ein
                                            htlich: Tacrolimus    erhöhtes Risiko für erhöhte
                                            ↑ AUC                 Blutspiegel von Tacrolimus. Zur
                                                                  Vermeidung der Toxizität von
                                                                  Tacrolimus müssen bei
                                                                  Verabreichung von Amlodipin bei
                                                                  Patienten, die mit Tacrolimus
                                                                  behandelt werden, die Blutspiegel
                                                                  von Tacrolimus überwacht und die
                                                                  Dosis von Tacrolimus bei Bedarf
                                                                  angepasst werden.
Theophyllin, Ergotam                        Interaktion nicht     Calcium Antagonisten können mit
in                                          untersucht            dem Cytochrom-p450-abhängigen
                                                                  Metabolismus von Theophyllin und
                                                                  Ergotamin interferieren. Da keine
                                                                  In-vitro- und In-vivo-Interaktions
                                                                  studien mit Theophyllin bzw.
                                                                  Ergotamin und Amlodipin verfügbar
                                                                  sind, wird empfohlen, zu Beginn
                                                                  einer gleichzeitigen Verabreichung
                                                                   die Blutspiegel von Theophyllin
                                                                  oder Ergotamin regelmässig zu
                                                                  kontrollieren.
Dantrolen (Infusion)  Amlodipin             Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Dantrolen muss
                                            Interaktion: Erhöhun  vermieden werden. Im Tiermodell
                                            g der unerwünschten   wurden nach Verabreichung von
                                            Wirkungen (Hyperkali  Verapamil und von intravenösem
                                            ämie)                 Dantrolen Fälle von Kammerflimmern
                                                                   und letalem kardiovaskulärem
                                                                  Kollaps in Verbindung mit
                                                                  Hyperkaliämie beobachtet.
                                                                  Aufgrund des Hyperkaliämierisikos
                                                                  wird empfohlen, bei Patienten,
                                                                  die anfällig für eine maligne
                                                                  Hyperthermie sind, und bei der
                                                                  Behandlung einer malignen
                                                                  Hyperthermie die gleichzeitige
                                                                  Gabe von Calciumkanalblockern wie
                                                                  Triveram zu vermeiden.
#Grapefruits oder     Atorvastatin 40 mg    ↑ AUC 37% ↑ Cmax      Die Anwendung von Triveram
Grapefruitsaft (240   als Einmalgabe        16% Voraussichtlich:  zusammen mit Grapefruits oder
ml 1x/Tag)            Amlodipin              ↑ AUC ↑ Cmax         Grapefruitsaft wird nicht
                                                                  empfohlen, denn bei einigen
                                                                  Patienten kann die Bioverfügbarkei
                                                                  t erhöht sein, was zu einer
                                                                  Verstärkung der blutdrucksenkenden
                                                                   Wirkung führen kann.
Estramustin           Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Estramustin wird
                                            Interaktion: Erhöhun  nicht empfohlen, aufgrund des
                                            g der unerwünschten   Risikos einer Erhöhung
                                            Wirkungen (Angioödem  unerwünschter Wirkungen wie
                                            )                     angioneurotisches Ödem
                                                                  (Angioödem).
Lithium               Perindopril           Interaktion nicht     Die gleichzeitige Anwendung von
                                            untersucht Voraussic  Triveram und Lithium wird nicht
                                            htlich: ↑ Lithium     empfohlen, aber wenn die
                                                                  Kombination unbedingt notwendig
                                                                  ist, sollte der Lithium-Blutspiege
                                                                  l sorgfältig überwacht werden
                                                                  (siehe "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ).
                                                                  Reversible Erhöhungen von
                                                                  Serum-Lithiumkonzentrationen und
                                                                  Lithiumtoxizität wurden bei
                                                                  gleichzeitiger Anwendung von
                                                                  ACE-Hemmern beobachtet.
mTOR-Inhibitoren      Perindopril           Pharmakodynamische    Die Patienten mit gleichzeitiger
(z.B. Sirolimus,                            Interaktion: Erhöhun  Behandlung mit mTOR-Inhibitoren
Everolimus, Temsirol                        g der unerwünschten   können einem erhöhten Risiko für
imus)                                       Wirkungen (Angioödem  Angioödem ausgesetzt werden
                                            )                     (siehe "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ).
                      Amlodipin             Interaktion nicht     Die mTOR-Hemmer sind Substrate
                                            untersucht Voraussic  von CYP3A4. Amlodipin ist ein
                                            htlich: ↑ mTOR-Hemme  schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei
                                            r                     gleichzeitiger Verabreichung kann
                                                                  Amlodipin die Exposition
                                                                  gegenüber mTOR-Inhibitoren
                                                                  erhöhen.
Kaliumsparende        Perindopril           Nicht relevant        Die Kombination von Triveram und
Diuretika (z. B.:                           Pharmakodynamische    diesen Arzneimitteln wird nicht
Amilorid, Eplerenon,                        Interaktion: Erhöhun  empfohlen. Wenn die gleichzeitige
 Spironolacton),                            g des Risikos für     Anwendung dennoch indiziert ist,
Kaliumsalze                                 Hyperkaliämie         müssen diese Arzneimittel mit
                                                                  Vorsicht und unter häufiger
                                                                  Kontrolle des Kaliumblutspiegels
                                                                  und des Serumkreatinin-Spiegels
                                                                  angewendet werden (siehe
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ). Risiko für Hyperkaliämie
                                                                  (mit potentiell tödlichem
                                                                  Ausgang), besonders im
                                                                  Zusammenhang mit Niereninsuffizien
                                                                  z (Kumulierung der kaliumerhöhende
                                                                  n Wirkungen). Mit Eplerenon und
                                                                  Spironolacton in Dosen zwischen
                                                                  12,5 mg und 50 mg täglich und
                                                                  niedrig dosierten ACE-Hemmern:
                                                                  Bei der Behandlung einer
                                                                  Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse
                                                                  II bis IV mit einer Auswurfsfrakti
                                                                  on von <40% und vorangegangener
                                                                  Therapie mit ACE-Hemmern und
                                                                  Schleifendiuretika besteht das
                                                                  Risiko für eine potentiell
                                                                  tödliche Hyperkaliämie,
                                                                  insbesondere bei Nichtbeachten
                                                                  der Verschreibungsempfehlungen
                                                                  für diese Kombination. Vor dem
                                                                  Einsatz dieser Kombination müssen
                                                                  Hyperkaliämie und Niereninsuffizie
                                                                  nz ausgeschlossen werden. Eine
                                                                  engmaschige Kontrolle der Kalium-
                                                                  und Kreatinin-Blutspiegel wird
                                                                  empfohlen: einmal pro Woche im
                                                                  ersten Monat der Behandlung und
                                                                  danach einmal pro Monat.
Gleichzeitige
Anwendung, die
besondere Vorsichtsm
assnahmen erfordert
Nicht-kaliumsparende  Perindopril           Nicht relevant        Im Falle einer Hypotonie ist vor
 Diuretika                                  Pharmakodynamische    der Behandlung mit Triveram das
                                            Interaktion: Verstär  Diuretikum abzusetzen oder für
                                            kung der blutdruckse  Volumenerhöhung bzw. Salzzufuhr
                                            nkenden Wirkung       zu sorgen. Patienten, die mit
                                                                  Diuretika behandelt werden,
                                                                  besonders solche mit Hypovolämie
                                                                  und/oder Salz- und Wassermangel,
                                                                  können nach Behandlungsbeginn mit
                                                                  einem ACE-Hemmer einen starken
                                                                  Abfall des Blutdrucks erfahren.
                                                                  Der hypotensive Effekt kann
                                                                  reduziert werden durch Absetzen
                                                                  des Diuretikums, durch
                                                                  Volumenerhöhung oder Salzeinnahme,
                                                                   bevor die Behandlung mit
                                                                  Perindopril in niedrigen,
                                                                  progressiv ansteigenden Dosen
                                                                  eingeleitet wird. Wenn bei
                                                                  arterieller Hypertonie eine
                                                                  vorangegangene Diuretikatherapie
                                                                  eine Hypovolämie und/oder einen
                                                                  Elektrolyt- und Wasserverlust
                                                                  verursacht haben kann, muss das
                                                                  Diuretikum vor dem Einsatz von
                                                                  Perindopril abgesetzt werden; in
                                                                  diesem Fall kann anschliessend
                                                                  entweder die diuretische
                                                                  Behandlung mit einem nicht-kaliums
                                                                  parenden Diuretikum wiederaufgenom
                                                                  men werden oder dann muss
                                                                  Perindopril in niedriger,
                                                                  progressiv ansteigender Dosierung
                                                                  eingeführt werden. In der
                                                                  diuretischen Behandlung einer
                                                                  kongestiven Herzinsuffizienz muss
                                                                  Perindopril in sehr niedriger
                                                                  Dosierung eingeführt werden, nach
                                                                  vorheriger Reduzierung des
                                                                  gleichzeitig gegebenen
                                                                  nicht-kaliumsparenden
                                                                  Diuretikums. In jedem Fall muss
                                                                  die Nierenfunktion (Kreatinin-Spie
                                                                  gel) in den ersten Wochen einer
                                                                  Behandlung mit Perindopril
                                                                  überwacht werden.
CYP3A4-Induktoren                                                 Die Anwendung von Triveram
                                                                  zusammen mit Induktoren des
                                                                  Isoenzyms CYP3A4 muss mit
                                                                  Vorsicht erfolgen. Die
                                                                  gleichzeitige Anwendung von
                                                                  Induktoren von Cytochrom P450 3A4
                                                                  kann unterschiedliche
                                                                  Verminderungen der Plasmakonzentra
                                                                  tionen von Atorvastatin und
                                                                  Amlodipin verursachen.
Z.B. Efavirenz 600    Atorvastatin 10 mg    ↓ AUC 41% ↓ Cmax 1%
mg 1x/Tag, 14 Tage,   für 3 Tage            
†Rifampicin (600 mg   40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 30% ↑ Cmax      Infolge des dualen Interaktions-me
1x/Tag, 7 Tage,                             2.7-fach              chanismus von Rifampicin
gleichzeitige                                                     (Induktion von Cytochrom P450 3A4
Verabreichung),                                                   und Hemmung des hepatischen
                                                                  Aufnahme-Transporters OATP1B1)
                                                                  wird die gleichzeitige Einnahme
                                                                  von Triveram und von Rifampicin
                                                                  empfohlen, da eine verzögerte
                                                                  Verabreichung von Atorvastatin
                                                                  nach der Gabe von Rifampicin mit
                                                                  einer signifikanten Verminderung
                                                                  der Plasmakonzentration von
                                                                  Atorvastatin verbunden war.
                                                                  Allerdings ist die Wirkung von
                                                                  Rifampicin auf die Konzentration
                                                                  von Atorvastatin in Leberzellen
                                                                  noch unbekannt und falls eine
                                                                  gleichzeitige Anwendung nicht
                                                                  vermieden werden kann, muss die
                                                                  Wirksamkeit der Behandlung streng
                                                                  überwacht werden.
†Rifampicin (600 mg   40 mg als Einmalgabe  ↓ AUC 80% ↓ Cmax 40%
1x/Tag, 5 Tage,                             
getrennte Verabreich                        
ung), Johanniskraut                         
[Hypericum perforatu                        
m]                                          
                      Amlodipin             Interaktion nicht     Die gleichzeitige Gabe von von
                                            untersucht Voraussic  CYP3A4-Induktoren könnte eine
                                            htlich: ↕             Änderung des Amlodipin-Plasmaspieg
                                                                  els zur Folge haben. Infolgedessen
                                                                   soll während und nach der
                                                                  kombinierten Verabreichung der
                                                                  Blutdruck überwacht und eine
                                                                  Dosisanpassung in Betracht
                                                                  gezogen werden, insbesondere mit
                                                                  potenten CYP3A4-Induktoren (z.B.
                                                                  Rifampicin und Johanniskraut
                                                                  [Hypericum perforatum]).
Simvastatin           Amlodipin             Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung
                                            Pharmakodynamische    wiederholter Dosen von 10 mg
                                            Interaktion: erhöhte  Amlodipin und 80 mg Simvastatin
                                             Exposition gegenübe  führte zu einem Anstieg der
                                            r Simvastatin         Simvastatin-Exposition um 77% im
                                                                  Vergleich zu Simvastatin allein.
                                                                  Die Dosierung von Simvastatin bei
                                                                  Patienten, die Amlodipin
                                                                  einnehmen, auf 20 mg täglich
                                                                  beschränken.
Digoxin (0.25 mg      Atorvastatin          ↑ Digoxin AUC 15%     Die gleichzeitige Anwendung von
1x/Tag, 20 Tage)                            Cmax 20%              Triveram und Digoxin bedarf einer
                                                                  geeigneten klinischen
                                                                  Überwachung. Die Verabreichung
                                                                  mehrfacher Dosen von Atorvastatin
                                                                  und Digoxin führte zu einer
                                                                  Erhöhung der Plasmakonzentration
                                                                  von Digoxin im Steady-State.
                      Amlodipin             ↔ Digoxin             Untersuchungen an gesunden
                                                                  Probanden haben gezeigt, dass die
                                                                  gleichzeitige Verabreichung von
                                                                  Amlodipin und Digoxin zu keinen
                                                                  Veränderungen der Digoxin-Plasmasp
                                                                  iegel oder der renalen
                                                                  Digoxin-Clearance führte.
Ezetimib              Atorvastatin          Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Ezetimib bedarf
                                            Interaktion: Erhöhun  einer geeigneten klinischen
                                            g der unerwünschten   Überwachung, aufgrund des
                                            Wirkungen (erhöhtes   erhöhten Risikos für Rhabdomyolyse
                                            Risiko für Rhabdomyo  . Die Anwendung von Ezetimib
                                            lyse)                 alleine ist verbunden mit
                                                                  muskulären Ereignissen,
                                                                  einschliesslich Rhabdomyolyse.
                                                                  Das Risiko für solche Ereignisse
                                                                  kann daher erhöht sein.
Fusidinsäure          Atorvastatin          Pharmakodynamische    Es ist angebracht, während einer
                                            Interaktion: Erhöhun  unerlässlichen systemischen
                                            g der unerwünschten   Behandlung mit Fusidinsäure die
                                            Wirkungen (muskuläre  Einnahme von Triveram zu
                                             Ereignisse, Rhabdom  unterbrechen. Die Behandlung mit
                                            yolyse)               Triveram kann sieben Tage nach
                                                                  Gabe der letzten Dosis von
                                                                  Fusidinsäure wieder aufgenommen
                                                                  werden. Es wurden keine
                                                                  Interaktionsstudien mit
                                                                  Atorvastatin und Fusidinsäure
                                                                  durchgeführt. Die Kombination von
                                                                  Fusidinsäure mit Statinen
                                                                  einschliesslich Triveram kann zu
                                                                  möglicherweise letal verlaufenden
                                                                  Rhabdomyolysen führen. Es gibt
                                                                  Berichte (darunter einige
                                                                  Todesfälle) über Fälle von
                                                                  Rhabdomyolyse bei Patienten, die
                                                                  systemische Fusidinsäurepräparate
                                                                  in Kombination mit Statinen
                                                                  erhalten hatten (siehe
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ). Der Mechanismus dieser
                                                                  Interaktion ist nach wie vor
                                                                  unbekannt.
Gemfibrozil (600 mg   Atorvastatin 40 mg    ↑ AUC 35% ↓ Cmax      Die gleichzeitige Anwendung von
2x/Tag, 7 Tage),      als Einmalgabe        weniger als 1%        Gemfibrozil und Triveram soll
                                                                  vermieden werden.
Fibrinsäure-Derivate  40 mg als Einmalgabe  ↑ AUC 3% ↑ Cmax 2%    Die gleichzeitige Anwendung
                                                                  anderer Fibrate soll mit Vorsicht
                                                                  erfolgen. Wenn eine gleichzeitige
                                                                  Verabreichung nicht vermieden
                                                                  werden kann, ist zu Einzelkomponen
                                                                  ten überzugehen und diese an die
                                                                  niedrigste zur Erreichung des
                                                                  Therapieziels notwendige
                                                                  Atorvastatin-Dosis anzupassen;
                                                                  anschliessend sind die Patienten
                                                                  zu überwachen (siehe "Warnhinweise
                                                                   und Vorsichtsmassnahmen" ). Die
                                                                  Anwendung von Fibraten alleine
                                                                  ist manchmal verbunden mit
                                                                  muskulären Ereignissen,
                                                                  einschliesslich einer
                                                                  Rhabdomyolyse. Das Risiko für
                                                                  solche Ereignisse kann durch die
                                                                  gleichzeitige Verabreichung
                                                                  erhöht werden.
Cumarin-Antikoagulan  Atorvastatin Amlodip  Interaktion nicht     Patienten unter Warfarin sollten
zien (z.B.: Warfarin  in                    untersucht Voraussic  fortgesetzt regelmässig überwacht
)                                           htlich: ↔             werden, wenn gleichzeitig eine
                                                                  Behandlung mit Triveram
                                                                  eingeleitet wird. Die
                                                                  Prothrombinzeit muss vor und
                                                                  während des Behandlungsbeginns in
                                                                  ausreichender Häufigkeit bestimmt
                                                                  werden, um sicherzustellen, dass
                                                                  keine bedeutende Veränderung der
                                                                  Prothrombinzeit auftritt. Sobald
                                                                  eine stabile Prothrombinzeit
                                                                  belegt ist, wird zu Kontrollen in
                                                                  Intervallen geraten, die
                                                                  normalerweise für Patienten unter
                                                                  Antikoagulanzien vom Cumarintyp
                                                                  empfohlen werden. Wenn die
                                                                  Atorvastatin-Komponente von
                                                                  Triveram abgesetzt oder ihre
                                                                  Dosis verändert wird, soll die
                                                                  gleiche Prozedur wiederholt
                                                                  werden. In einer klinischen
                                                                  Studie an Patienten, die eine
                                                                  chronische Warfarin Therapie
                                                                  erhielten, verursachte die
                                                                  gleichzeitige Verabreichung von
                                                                  täglich 80 mg Atorvastatin mit
                                                                  Warfarin während der ersten 4
                                                                  Tage der Verabreichung eine
                                                                  geringe Abnahme der Prothrombinzei
                                                                  t (von ca.1,7 s), mit einer
                                                                  Normalisierung innerhalb der
                                                                  ersten 15 Tage der Behandlung mit
                                                                  Atorvastatin. Unter Behandlung
                                                                  mit Atorvastatin wurden bei
                                                                  Patienten, die keine Antikoagulanz
                                                                  ien nahmen, keine Blutungen oder
                                                                  Veränderungen der Prothrombinzeit
                                                                  festgestellt. Bei gesunden
                                                                  männlichen Probanden verändert
                                                                  die gleichzeitige Verabreichung
                                                                  von Amlodipin die Wirkung von
                                                                  Warfarin auf die Prothrombinzeit
                                                                  nicht wesentlich.
Antidiabetika         Perindopril           Nicht relevant        Der Blutzuckerspiegel ist während
(Insulin, orale                             Pharmakodynamische    des ersten Therapiemonates mit
Hypoglykämika)                              Interaktion: Verstär  Triveram engmaschig zu
                                            kung der blutzuckers  kontrollieren. Epidemiologische
                                            enkenden Wirkung      Studien lassen vermuten, dass die
                                                                  Kombination von ACE-Hemmern und
                                                                  Antidiabetika (Insulin, orale
                                                                  Hypoglykämika) eine Verstärkung
                                                                  der blutzuckersenkenden Wirkung
                                                                  mit dem Risiko einer Hypoglykämie
                                                                  hervorrufen kann. Dieses Phänomen
                                                                  scheint während den ersten Wochen
                                                                  einer Kombinationstherapie und
                                                                  bei Patienten mit Niereninsuffizie
                                                                  nz eher aufzutreten.
Baclofen              Perindopril           Nicht relevant        Überwachung des Blutdrucks. Wenn
                                            Pharmakodynamische    nötig, Übergang zu Einzelkomponent
                                            Interaktion: Verstär  en und Dosisanpassung des
                                            kung der blutdruckse  Antihypertensivums. Verstärkung
                                            nkenden Wirkung       der blutdrucksenkenden Wirkung.
Nicht-steroidale      Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
Entzündungshemmer                           Pharmakodynamische    Triveram mit NSAID muss vor allem
(NSAID) einschliessl                        Interaktion: Erhöhun  bei älteren Patienten mit
ich Acetylsalicylsäu                        g der unerwünschten   Vorsicht erfolgen. Die Patienten
re ≥3 g/Tag                                 Wirkungen (erhöhtes   müssen adäquat hydriert werden
                                            Risiko für Verschlec  und eine Kontrolle der
                                            hterung der Nierenfu  Nierenfunktion sollte zu Beginn
                                            nktion, Risiko für    der Kombinationstherapie und
                                            akutes Nierenversage  danach periodisch veranlasst
                                            n, Hyperkaliämie)     werden. Wenn ACE-Hemmer
                                            und Verminderung      gleichzeitig mit NSAID (wie z.B.
                                            der blutdrucksenkend  Acetylsalicylsäure in
                                            en Wirkung            entzündungshemmender Dosis, COX-2
                                                                  Hemmern und nicht-selektiven
                                                                  NSAID) verabreicht werden, kann
                                                                  eine Abschwächung der
                                                                  blutdrucksenkenden Wirkung
                                                                  auftreten. Die gleichzeitige Gabe
                                                                  von ACE-Hemmern und NSAID kann
                                                                  das Risiko einer Verschlechterung
                                                                  der Nierenfunktion, einschliesslic
                                                                  h einer akuten Niereninsuffizienz,
                                                                   erhöhen und zu einem Anstieg des
                                                                  Kalium-Blutspiegels führen, vor
                                                                  allem bei Patienten mit bereits
                                                                  bestehender Nierenfunktionsstörung
                                                                  .
Ciclosporin           Perindopril           Nicht relevant        Bei gleichzeitiger Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    ACE-Hemmern mit Cyclosporin kann
                                            Wechselwirkung:       eine Hyperkaliämie auftreten. Die
                                            erhöhtes Risiko       Überwachung des Kaliumspiegels im
                                            einer Hyperkaliämie.  Blut wird empfohlen.
Heparin               Perindopril           Nicht relevant        Bei gleichzeitiger Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    ACE-Hemmern mit Heparin kann eine
                                            Wechselwirkung:       Hyperkaliämie auftreten. Die
                                            erhöhtes Risiko       Überwachung des Kaliumspiegels im
                                            einer Hyperkaliämie.  Blut wird empfohlen.
Gliptine (Linaglipti  Perindopril           Nicht relevant        Bei der gleichzeitigen Anwendung
n, Saxagliptin,                             Pharmakodynamische    von Triveram und diesen
Sitagliptin, Vildagl                        Wechselwirkung:       Arzneimitteln ist Vorsicht
iptin)                                      erhöhtes Risiko       geboten. Erhöhtes Risiko für
                                            eines Angioödems      Angioödeme aufgrund der
                                                                  Gliptin-induzierten Abnahme der
                                                                  Dipeptidylpeptidase IV
                                                                  (DPP-IV)-Aktivität bei Patienten,
                                                                  die mit ACE-Hemmern ko-behandelt
                                                                  werden.
Gleichzeitige
Anwendung ist in
Betracht zu ziehen
Colchicin             Atorvastatin          Pharmakodynamische    Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Interaktion: Erhöhun  Triveram und Colchicin muss mit
                                            g der unerwünschten   Vorsicht erfolgen. Es sind Fälle
                                            Wirkungen (Myopathie  von Myopathie, einschliesslich
                                            , Rhabdomyolyse)      Rhabdomyolyse, beschrieben, die
                                                                  bei gleichzeitiger Verabreichung
                                                                  von Atorvastatin und Colchicin
                                                                  auftraten.
Colestipol (10 mg     Atorvastatin 40 mg    ↓ Cmax 26%Δ           Die gleichzeitige Anwendung von
2x/Tag, 28 Wochen)    1x/Tag für 28 Wochen                        Triveram und Colestipol muss mit
                                                                  Vorsicht erfolgen. Die
                                                                  Plasmakonzentrationen von
                                                                  Atorvastatin und seinen aktiven
                                                                  Metaboliten wurden durch die
                                                                  gleichzeitige Einnahme von
                                                                  Colestipol vermindert. Die
                                                                  lipidsenkende Wirkung war jedoch
                                                                  stärker, wenn Atorvastatin und
                                                                  Colestipol gleichzeitig
                                                                  verabreicht wurden, verglichen
                                                                  mit einer separaten Verabreichung.
Daptomycin            Atorvastatin          Pharmakodynamische    Im Zusammenhang mit der
                                            Interaktion: Erhöhun  gleichzeitigen Gabe von
                                            g der unerwünschten   HMG-CoA-Reduktasehemmern (z.B.
                                            Wirkungen (Myopathie  Atorvastatin) und Daptomycin
                                            , Rhabdomyolyse)      wurden Fälle von Myopathie
                                                                  und/oder Rhabdomyolyse berichtet.
                                                                  Wenn eine gleichzeitige
                                                                  Verabreichung unvermeidbar ist,
                                                                  wird zu einer angemessenen
                                                                  klinischen Überwachung geraten
                                                                  (siehe "Warnhinweise und
                                                                  Vorsichtsmassnahmen" ).
Orale Kontrazeptiva   Atorvastatin 40 mg    ↑ Norethindron AUC    Die Kombination von Triveram und
Norethindron (1 mg    1x/Tag für 22 Tage    28% Cmax 23%          oralen Kontrazeptiva muss mit
1x/Tag, 2 Monate)                                                 Vorsicht erfolgen. Die
                                                                  gleichzeitige Verabreichung von
                                                                  Atorvastatin und einem oralen
                                                                  Kontrazeptivum führte zu einem
                                                                  Anstieg der Plasmakonzentration
                                                                  von Norethindron und Ethinylestrad
                                                                  iol. Dieser Konzentrationsanstieg
                                                                  sollte bei der Wahl der Dosierung
                                                                  eines oralen Verhütungsmittels
                                                                  berücksichtigt werden.
Ethinylestradiol      40 mg 1x/Tag für 22   ↑ Ethinylestradiol
(35 µg 1x/Tag, 2      Tage                  AUC 19% Cmax 30%
Monate)                                     
Antihypertensiva      Amlodipin Perindopri  Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
und Vasodilatatoren   l                     Pharmakodynamische    Triveram und diesen Arzneimitteln
                                            Interaktion: Verstär  muss mit Vorsicht erfolgen. Die
                                            kung der blutdruckse  gleichzeitige Anwendung dieser
                                            nkenden Wirkung       Wirkstoffe kann die blutdrucksenke
                                                                  nde Wirkung von Perindopril
                                                                  verstärken. Die gleichzeitige
                                                                  Anwendung von Nitroglycerin und
                                                                  anderen Nitroderivaten oder von
                                                                  anderen Vasodilatatoren kann eine
                                                                  stärkere Senkung des Blutdrucks
                                                                  verursachen. Die blutdrucksenkende
                                                                   Wirkung von Amlodipin addiert
                                                                  sich ebenfalls zu den
                                                                  blutdrucksenkenden Wirkungen
                                                                  anderer Arzneimittel mit
                                                                  blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Sympathomimetika      Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Sympathomimetika
                                            Interaktion: Vermind  muss mit Vorsicht erfolgen.
                                            erung der blutdrucks  Sympathomimetika können die
                                            enkenden Wirkung      blutdrucksenkende Wirkung der
                                                                  ACE-Hemmer abschwächen.
Trizyklische Antidep  Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
ressiva/Antipsychoti                        Pharmakodynamische    Triveram und diesen Arzneimitteln
ka/Anästhetika                              Interaktion: Verstär  muss mit Vorsicht erfolgen. Die
                                            kung der blutdruckse  gleichzeitige Anwendung gewisser
                                            nkenden Wirkung       Anästhetika, trizyklischer
                                                                  Antidepressiva und Antipsychotika
                                                                  mit ACE-Hemmern kann eine
                                                                  zusätzliche Verminderung des
                                                                  Blutdrucks verursachen (siehe
                                                                  "Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
                                                                  men" ).
Gold                  Perindopril           Nicht relevant        Die gleichzeitige Anwendung von
                                            Pharmakodynamische    Triveram und Gold muss mit
                                            Interaktion: Erhöhun  Vorsicht erfolgen. Bei Patienten,
                                            g der unerwünschten   welche Goldinjektionen (Natrium
                                            Wirkungen (nitritoid  Aurothiomalat) und gleichzeitig
                                            e Reaktionen)         einen ACE-Hemmer (darunter auch
                                                                  Perindopril) erhielten, wurden
                                                                  selten nitritoide Reaktionen
                                                                  (Symptome wie Gesichtsrötung,
                                                                  Übelkeit, Erbrechen und
                                                                  Hypotonie) beobachtet.
Aluminium/Magnesium   Atorvastatin 10 mg    ↓ AUC 33% ↓ Cmax      Die gleichzeitige Gabe einer
(Antazida) z.B.       1x/Tag, 15 Tage       34% ↔                 Antazidasuspension und
Maalox TC (30 ml      Amlodipin                                   Atorvastatin führte zu einer
1x/Tag, 17 Tage)                                                  Senkung der Plasmakonzentration
                                                                  von Atorvastatin; die
                                                                  LDL-Cholesterin-Senkung blieb
                                                                  unverändert. Die gleichzeitige
                                                                  Verabreichung von Aluminium/Magnes
                                                                  ium und einer Einzeldosis
                                                                  Amlodipin hatte keinen
                                                                  signifikanten Effekt auf die
                                                                  Pharmakokinetik von Amlodipin

↓ Abnahme
↑ Zunahme
↔ keine Veränderung
↕ Veränderungen
* Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine dar (z.B.: 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in % zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine (z.B.: 0% = keine Veränderung).
¥ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatin-Werte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung dieses Arzneimittels mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
# Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l/Tag) wurde für Atorvastatin über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden ist.
Δ Einzelwert, 8-16 h nach der Einnahme.

Schwangerschaft, Stillzeit

Triveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Triveram wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe "Kontraindikationen" ).
Schwangerschaft
Atorvastatin
Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin an Schwangeren durchgeführt. Einige seltene Fälle von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden beschrieben. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel "Präklinische Daten" ).
Die Verabreichung von Atorvastatin an die Mutter kann die fetale Konzentration von Mevalonat, einer Vorläufersubstanz in der Biosynthese von Cholesterin, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und üblicherweise sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholesterinämie verbunden ist.
Aus all diesen Gründen darf Atorvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder bei denen eine Schwangerschaft vermutet wird. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte für die ganze Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, bzw. so lange, bis eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe "Kontraindikationen" ).
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren. In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin bei der Frau während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Atorvastatin, Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In Tierstudien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Atorvastatin oder Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
Atorvastatin
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
Amlodipin
Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.
Fertilität
Atorvastatin
In Tierversuchen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere (siehe "Präklinische Daten" ).
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
-Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
-Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit tiefem Blutdruck sind bei gewissen Patienten möglich, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
-Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls mit Amlodipin behandelte Patienten an Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei Patienten, die Triveram einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten, besonders zu Beginn der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö, Störungen der Darmpassage, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Rötung im Gesicht, abdominale Schmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Diplopie, Schwindel, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Asthenie.
Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen:
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung mit Atorvastatin, Perindopril, Amlodipin bei gemeinsamer oder separater Verabreichung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

                                                                                                                                        MedDRA Systemorgankl  Unerwünschte Wirkung  Häufigkeit
asse                  en                    
Atorvastatin          Perindopril           Amlodipin
Infektionen und       Nasopharyngitis       Häufig                -                     -
parasitäre Erkrankun                                                                    
gen                                                                                     
Rhinitis              -                     Sehr selten           Gelegentlich
Erkrankungen des      Thrombozytopenie      Selten                Sehr selten           Sehr selten
Blutes und des                                                                          
Lymphsystems                                                                            
Leukopenie/Neutropen  -                     Sehr selten           Sehr selten
ie                                                                
Eosinophilie          -                     Gelegentlich*         -
Agranulozytose oder   -                     Sehr selten           -
Panzytopenie                                                      
Hämolytische Anämie   -                     Sehr selten           -
bei Patienten mit                                                 
kongenitalem G-6PDH-                                              
Mangel                                                            
Erkrankungen des      Überempfindlichkeit   Häufig                -                     Sehr selten
Immunsystems                                                                            
Anaphylaxie           Sehr selten           -                     -
Endokrine Störungen   Syndrom der inadäqua                        Selten                
                      ten Sekretion des                                                 
                      antidiuretischen                                                  
                      Hormons (SIADH)                                                   
Stoffwechsel- und     Hyperglykämie         Häufig                                      Sehr selten
Ernährungsstörungen                                                                     
Hypoglykämie          Gelegentlich          Gelegentlich*         -
Hyponatriämie         -                     Gelegentlich*         -
Hyperkaliämie, bei    -                     Gelegentlich*         -
Absetzen der Therapi                                              
e reversibel (siehe                                               
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Anorexie              Gelegentlich          -                     -
Psychiatrische        Schlaflosigkeit       Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Erkrankungen                                                                            
Stimmungsstörungen    -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Schlafstörungen       -                     Gelegentlich          -
Depression            -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Alpträume             Gelegentlich          -                     -
Erkrankungen des      Schläfrigkeit         -                     Gelegentlich*         Häufig
Nervensystems                                                                           
Benommenheit          Gelegentlich          Häufig                Häufig
Kopfschmerzen         Häufig                Häufig                Häufig
Tremor                -                     -                     Gelegentlich
Geschmacksstörungen   Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Synkope               -                     Gelegentlich*         Gelegentlich
Hypästhesie           Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Parästhesie           Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Hypertonie            -                     -                     Sehr selten
Periphere Neuropathi  Selten                -                     Sehr selten
e                                                                 
Schlaganfall,         -                     Sehr selten           -
vermutlich sekundär                                               
nach exzessiver                                                   
Hypotonie bei                                                     
Hochrisikopatienten                                               
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Verwirrtheitszustand  -                     Sehr selten           Selten
Amnesie               Gelegentlich          -                     -
Extrapyramidales      -                     -                     Nicht bekannt
Syndrom                                                           
Myasthenia gravis     Nicht bekannt                               
Augenerkrankungen     Sehstörungen          Selten                Häufig                Häufig
Diplopie              -                     -                     Häufig
Verschwommenes Sehen  Gelegentlich          -                     -
Okuläre Myasthenie    Nicht bekannt                               
Erkrankungen des      Tinnitus              Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Ohrs und des Labyrin                                                                    
ths                                                                                     
Schwindel             -                     Häufig                -
Hörverlust            Sehr selten           -                     -
Herzerkrankungen      Myokardinfarkt,       -                     Sehr selten           Sehr selten
                      sekundär nach                                                     
                      exzessiver Hypotonie                                              
                       bei Hochrisikopatie                                              
                      nten (siehe "Warnhin                                              
                      weise und Vorsichtsm                                              
                      assnahmen" )                                                      
Angina pectoris       -                     Sehr selten           -
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Arrhythmie (einschli  -                     Sehr selten           Gelegentlich
esslich Bradykardie,                                              
 ventrikuläre                                                     
Tachykardie und                                                   
Vorhofflimmern).                                                  
Tachykardie           -                     Gelegentlich*         -
Palpitationen         -                     Gelegentlich*         Häufig
Gefässerkrankungen    Hypotonie (und        -                     Häufig                Gelegentlich
                      damit verbundene                                                  
                      Wirkungen)                                                        
Vaskulitis            Selten                Gelegentlich*         Sehr selten
Rötung im Gesicht     -                     Selten                Häufig
Raynaud Syndrom                             Unbekannt             
Erkrankungen der      Schmerzen im Rachen-  Häufig                -                     -
Atemwege, des          und Kehlraum                                                     
Brustraums und                                                                          
Mediastinums                                                                            
Nasenbluten           Häufig                -                     -
Husten                -                     Häufig                Gelegentlich
Dyspnoe               -                     Häufig                Häufig
Bronchospasmus        -                     Gelegentlich          -
Eosinophile Pneumoni  -                     Sehr selten           -
e                                                                 
Erkrankungen des      Übelkeit              Häufig                Häufig                Häufig
Gastrointestinaltrak                                                                    
ts                                                                                      
Erbrechen             Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Abdominalschmerzen    Gelegentlich          Häufig                Häufig
im Ober- und Unterba                                              
uch                                                               
Dyspepsie             Häufig                Häufig                Häufig
Durchfall             Häufig                Häufig                Häufig
Verstopfung           Häufig                Häufig                Häufig
Mundtrockenheit       -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Pankreatitis          Gelegentlich          Sehr selten           Sehr selten
Gastritis             -                     -                     Sehr selten
Gingiva-Hyperplasie   -                     -                     Sehr selten
Störungen der         -                     -                     Häufig
Darmpassage (einschl                                              
iesslich Diarrhö                                                  
und Verstopfung)                                                  
Aufstossen            Gelegentlich          -                     -
Blähungen             Häufig                -                     -
Leber- und Gallenerk  Zytolytische oder     Gelegentlich          Sehr selten           Sehr selten
rankungen             cholestatische                                                    
                      Hepatitis (siehe                                                  
                      "Warnhinweise und                                                 
                      Vorsichtsmassnahmen"                                              
                       )                                                                
Ikterus               -                     -                     Sehr selten
Cholestase            Selten                -                     -
Leberinsuffizienz     Sehr selten           -                     -
Leberenzyme erhöht    -                     Selten                Sehr selten**
Erkrankungen der      Hautausschlag         Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Haut und des Unterha                                                                    
utzellgewebes                                                                           
Pruritus              Gelegentlich          Häufig                Gelegentlich
Urtikaria             Gelegentlich          Gelegentlich          Gelegentlich
Purpura               -                     -                     Gelegentlich
Hautverfärbungen      -                     -                     Gelegentlich
Vermehrtes Schwitzen  -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Exanthem              -                     -                     Gelegentlich
Alopezie              Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Angioödem (siehe      Selten                Gelegentlich          Sehr selten
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Exfoliative Dermatit  -                     -                     Sehr selten
is                                                                
Pemphigoid            -                     Gelegentlich*         -
Stevens-Johnson-Synd  Selten                -                     Sehr selten
rom                                                               
Photosensibilitätsre  -                     Gelegentlich*         Sehr selten
aktionen                                                          
Toxische epidermale   Selten                -                     Unbekannt
Nekrolyse                                                         
Verschlimmerung der   -                     Selten                -
Psoriasis                                                         
Erythema multiforme   Selten                Sehr selten           Sehr selten
Lichenoide Arzneimit  Selten                -                     -
telreaktion                                                       
Skelettmuskulatur-,   Knöchelödem           -                     -                     Häufig
Bindegewebs-und                                                                         
Knochenerkrankun-gen                                                                    
Gelenkschwellungen    Häufig                -                     -
Schmerzen der         Häufig                -                     -
Extremitäten                                                      
Arthralgie            Häufig                Gelegentlich*         Gelegentlich
Muskelspasmen         Häufig                Häufig                Häufig
Myalgie               Häufig                Gelegentlich*         Gelegentlich
Muskelriss            Selten                                      
Rückenschmerzen       Häufig                -                     Gelegentlich
Nackenschmerzen       Gelegentlich          -                     -
Muskelermüdung        Gelegentlich          -                     -
Myopathie             Selten                -                     -
Myositis              Selten                -                     -
Rhabdomyolyse         Selten                -                     -
Lupus-ähnliches       Sehr selten                                 
Syndrom                                                           
Tendinopathie,        Selten                -                     -
manchmal mit Komplik                                              
ationen durch                                                     
Sehnenriss                                                        
Autoimmunvermittelte  Unbekannt             -                     -
 nekrotisierende                                                  
Myopathie (siehe                                                  
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Erkrankungen der      Anurie/Oligurie       -                     Selten                -
Nieren und Harnwege                                                                     
Miktionsstörungen     -                     -                     Gelegentlich
Nykturie              -                     -                     Gelegentlich
Pollakisurie          -                     -                     Gelegentlich
Niereninsuffizienz    -                     Gelegentlich          -
akute Niereninsuffiz  -                     Selten                -
ienz                                                              
Erkrankungen der      erektile Dysfunktion  -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Geschlechtsorgane                                                                       
und der Brustdrüse                                                                      
Gynäkomastie          Sehr selten           -                     Gelegentlich
Allgemeine Erkrankun  Asthenie              Gelegentlich          Häufig                Häufig
gen und Beschwerden                                                                     
am Verabreichungsort                                                                    
Müdigkeit             Gelegentlich          -                     Häufig
Ödeme                 -                     -                     Sehr häufig
Thoraxschmerzen       Gelegentlich          Gelegentlich*         Gelegentlich
Schmerzen             -                     -                     Gelegentlich
Unwohlsein            Gelegentlich          Gelegentlich*         Gelegentlich
Periphere Ödeme       Gelegentlich          Gelegentlich*         -
Fieber                Gelegentlich          Gelegentlich*         -
Untersuchungen        Harnstoff-Blutspiege  -                     Gelegentlich*         -
                      l erhöht                                                          
Kreatinin-Blutspiege  -                     Gelegentlich*         -
l erhöht                                                          
Bilirubin-Blutspiege  -                     Selten                -
l erhöht                                                          
Gewichtszunahme       Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Leukozyturie          Gelegentlich          -                     -
Gewichtsabnahme       -                     -                     Gelegentlich
Anomalien bei         Häufig                -                     -
Leberfunktionstests                                               
Kreatinkinase-Blutsp  Häufig                -                     -
iegel erhöht                                                      
Verminderung von      -                     Sehr selten           -
Hämoglobin und                                                    
Hämatokrit                                                        
Verletzung, Vergiftu  Sturz                 -                     Gelegentlich*         -
ng und durch Eingrif                                                                    
fe bedingte Komplika                                                                    
tionen                                                                                  

* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
**Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die Atorvastatin erhielten, eine Erhöhung der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren üblicherweise leicht, vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (um mehr als das 3-Fache der oberen Normalwerte) traten bei 0,8 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
Eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) um mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes trat bei 2,5 % der Patienten unter Atorvastatin auf, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet:
-Sexuelle Dysfunktion.
-Depression.
-Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², Hypertriglyceridämie, Hypertonie in der Anamnese).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Atorvastatin
Symptome und Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Atorvastatin. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sind bei Bedarf unterstützende Massnahmen einzuleiten. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Kreatinkinase-Werte im Serum sind zu überwachen. Aufgrund der hohen Bindung von Atorvastatin an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin wesentlich beschleunigt.
Perindopril
Symptome
Die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit und Husten umfassen.
Behandlung
Die empfohlene Massnahme bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Wenn verfügbar, kann auch eine intravenöse Infusion mit Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Klinische Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatininserumspiegel sind kontinuierlich zu überwachen.
Amlodipin
Die Erfahrungen hinsichtlich absichtlicher Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.
Symptome
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodilatation und einer möglichen Reflextachykardie führen kann.
Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonien berichtet, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen können.
Selten wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem nach einer Überdosierung mit Amlodipin berichtet, das verzögert (24-48 Stunden nach Einnahme) auftreten kann und eine Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.
Behandlung
Eine durch Überdosierung von Amlodipin verursachte, klinisch bedeutsame Hypotonie erfordert Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems, einschliesslich häufiger Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der Gliedmassen.
Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Aufhebung der Effekte der Calciumkanalhemmung von Nutzen sein.
In gewissen Fällen kann eine Magenspülung gerechtfertigt sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Absorptionsrate von Amlodipin reduzierte.
Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Wirkungsmechanismus
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density-Lipoproteine, VLDL) eingebaut und zum Weitertransport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kinase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Hemmer des Calciuminonenflusses und gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonisten). Es hemmt den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Pharmakodynamik
Atorvastatin
Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin reduziert wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientengruppe, die auf lipidsenkende Substanzen üblicherweise nicht angesprochen hat.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt, es reduziert jedoch die totale Ischämiebelastung durch die zwei folgenden Wirkungsmechanismen:
1.Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich gleichermassen eine Vasodilatation der Hauptarterien und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Klinische Wirksamkeit
Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Triveram wurden nicht untersucht.
Atorvastatin
In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (um 41-61%), Apolipoprotein B (um 34-50%) und Triglyceriden (um 14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate treffen in gleichem Mass auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Mischformen der Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, zu.
Es zeigte sich, dass die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Bei diesen 89 Patienten belief sich die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins auf ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale randomisierte Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design. In ASCOT sollten die Wirkungen zweier antihypertensiver Behandlungsregime bei 19257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10305 Patienten die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von 10 mg Atorvastatin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich tödlicher und nicht-tödlicher koronarer Ereignisse untersucht werden.
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder vorausgegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit Gesamtcholesterinwerten von ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades in der Anamnese, Quotient aus Gesamtcholesterin-Konzentration/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung, entweder mit Amlodipin oder mit Atenolol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (<140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, <130/80 mmHg bei Diabetikern) konnte in der Amlodipin-Gruppe zusätzlich Perindopril gegeben werden und in der Atenolol-Gruppe Bendroflumethiazid.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5168) oder ein Placebo (n = 5137).
Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 53% (95% KI [0,31;0,69], p <0,0001) im Vergleich zu Placebo + Amlodipin und um 39% (95% KI [0,08;0,59], p <0,016) im Vergleich zu Atorvastatin + Atenolol.
In einer während der Post-hoc-Analyse definierten Untergruppe von Patienten aus ASCOT-LLA, die gleichzeitig mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin behandelt wurden (n = 1814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Ereignisse und nicht-tödlicher Myokardinfarkte um 38% (95% KI [0,36;1,08]) im Vergleich zu Atorvastatin, Atenolol und Bendroflumethiazid (n = 1978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulärer Ereignisse und Prozeduren um 24% (95% KI [0,59;0,97]), eine Reduktion aller koronarer Ereignisse um 31% (95% KI [0,48;1,00]), eine signifikante Reduktion der tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle um 50% (95% KI [0,29;0,86]), des zusammengesetzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem koronaren Ereignis und koronarer Revaskularisation um 39% (95% KI [0,38;0,97]) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall eine Reduktion um 42% (95% KI [0,40;0,85]).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, im Alter von 40-75 Jahren, ohne vorausgehende kardiovaskuläre Erkrankungen und mit LDL-Cholesterinwerten von ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceridwerten von ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) untersucht. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, Rauchen zum Zeitpunkt der Studie, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich der Reduktion des absoluten und des relativen Risikos war wie folgt:

    Ereignis              Reduktion des         Anzahl Ereignisse     Reduktion1 des        p-Wert
                      relativen Risikos     (Atorvastatin vs.     absoluten Risikos     
                      (%)                   Placebo)              (%)                   
Schwere kardiovaskul  37%                   83 vs. 127            3,2%                  0,0010
äre Ereignisse                                                                          
(tödlicher und                                                                          
nicht-tödlicher                                                                         
akuter Myokardinfark                                                                    
t, stummer MI, Tod                                                                      
durch akute koronare                                                                    
 Herzkrankheit,                                                                         
instabile Angina                                                                        
pectoris, CABG,                                                                         
PTCA, Revaskularisat                                                                    
ion, Schlaganfall)                                                                      
MI (tödlicher und     42%                   38 vs. 64             1,9%                  0,0070
nicht-tödlicher                                                                         
akuter Myokardinfark                                                                    
t, stummer MI)                                                                          
Schlaganfälle         48%                   21 vs. 39             1,3%                  0,0163
(tödlich und nicht-t                                                                    
ödlich)                                                                                 

1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten der Ereignisrate über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
MI = Myokardinfarkt; CABG= aortokoronarer Bypass; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalitätsrate (82 Todesfälle in der Gruppe mit Placebo vs. 61 Todesfälle in der Gruppe mit Atorvastatin, p = 0,0592) wurde beobachtet.
Perindopril
Hypertonie
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die zusätzliche Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% KI [9,4;28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 22,4% (95 KI % [12,0;31,6] – p <0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Amlodipin
Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei der Verabreichung von Amlodipin nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.
Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Bedarfs an Glyceryltrinitrat.
Amlodipin verursacht keine unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann deshalb bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.

Pharmakokinetik

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Amlodipin und 10 mg Perindopril Arginin zu einem 23%igen Anstieg der AUC von Atorvastatin, was klinisch nicht bedeutsam ist. Die Spitzenkonzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, wurde nicht verändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von jenen bei allein verabreichtem Amlodipin.
Absorption
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Atorvastatin-Dosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert, und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an Angiotensin-Konversionsenzym, sie ist aber konzentrationsabhängig.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass ungefähr 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden diese Substanzen durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho-und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Perindopril
Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Elimination
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Weniger als 2% einer oral verabreichten Dosis erscheint im Urin. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.
Atorvastatin ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wurde auch als Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) Efflux-Transporter identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können
Perindopril
Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Amlodipin
Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Amlodipin wird durch CYP3A4 fast vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% der Muttersubstanz sowie 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Geschlecht
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheidet sich von jenen bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Leberfunktionsstörungen
Atorvastatin
Leberinsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ca. 16-fach und AUC ca. 11-fach).
Perindopril
Bei Patienten mit Leberzirrhose
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ungefähr 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Atorvastatin
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), ist erstrebenswert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Ältere Patienten
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen bei jüngeren Patienten ist.
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance tendenziell ab, was zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Zunahmen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
Kinder und Jugendliche
Atorvastatin
Über die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
Genetische Polymorphismen
Atorvastatin
SLCO1B1-Polymorphismus
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschliesslich Atorvastatin, erfordert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Polymorphismus im OATC1B1-kodierenden Gen (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als jene bei Personen ohne diese Genotypvariante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Triveram durchgeführt.
Sicherheitspharmakologie
Perindopril/Amlodipin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität wiederholter Verabreichung)
Perindopril/Amlodipin
Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe "Dosierung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Amlodipin
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
Mutagenität
Atorvastatin
In einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung konnte kein mutagenes oder klastogenes Potential für Atorvastatin festgestellt werden.
Perindopril
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.
Amlodipin
Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Karzinogenität
Atorvastatin
Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht kanzerogen. Bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC0-24h führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den Männchen und zu hepatozellulären Karzinomen bei den Weibchen.
Perindopril
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Amlodipin
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
Reproduktionstoxizität
Atorvastatin
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinträchtigen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Allerdings wurde bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Während einer Exposition der Muttertiere gegenüber hohen Atorvastatin-Dosen war die Entwicklung der jungen Ratten verzögert und die nachgeburtliche Überlebensrate herabgesetzt. Bei Ratten gibt es Belege für eine transplazentare Passage. Bei Ratten ist die Plasmakonzentration von Atorvastatin vergleichbar mit der Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Amlodipin
Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65514 (Swissmedic).

Packungen

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.

Stand der Information

Juli 2026