Pharmakokinetik

Absorption
Eletriptan wird nach oraler Einnahme schnell und gut über den Gastrointestinaltrakt absorbiert (zu mindestens 81%). Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt bei Männern und Frauen etwa 50%. Die mittlere Tmax nach oraler Gabe beträgt etwa 1.5 Stunden. Über die gesamte klinische Dosisbreite von 20 mg bis 80 mg konnte eine lineare Pharmakokinetik nachgewiesen werden.
Die AUC und Cmax von Eletriptan sind nach oraler Einnahme zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit um etwa 20-30% erhöht. Bei oraler Einnahme während eines Migräneanfalles kommt es zu einer Reduktion der AUC um etwa 30% und zu einer Verlängerung der Tmax auf 2.8 Stunden.
Bei einer Verabreichung von 20 mg Eletriptan alle 8 Stunden während 7 Tagen kam es zu einer Akkumulation: Die AUC0-8h (Tag 7) war um den Faktor 1.9 grösser als die AUC0-8h (Tag 1). Bei einer dreimal täglichen Verabreichung von 40 mg, wobei die zweite Dosis nach 2 Stunden und die dritte Dosis nach weiteren 10 Stunden verabreicht wurde, sowie bei einer Verabreichung von zweimal täglich 80 mg im Abstand von 2 Stunden war die AUC0-24h (Tag 7) um einen Faktor 1.4 grösser als die AUC0-24h (Tag 1).
Distribution
Das Distributionsvolumen von Eletriptan nach intravenöser Verabreichung beträgt 138 l und deutet auf eine Verteilung ins Gewebe hin. Die Proteinbindung von Eletriptan ist nur mässig (etwa 85%).
Metabolismus
In vitro Studien zeigen, dass Eletriptan hauptsächlich durch das hepatische Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 metabolisiert wird. Dieser Befund wird untermauert durch erhöhte Eletriptan-Plasmaspiegel nach gleichzeitiger Verabreichung von Erythromycin, einem bekanntermassen selektiven und potenten CYP3A4-Inhibitor. In vitro-Studien deuten auch auf eine geringe Beteiligung von CYP2D6 hin, obwohl klinische Studien darauf hinweisen, dass es keinen klinisch relevanten Effekt von CYP2D6 Polymorphismus auf die Pharmakokinetik von Eletriptan gibt.
Zwei Hauptmetaboliten wurden identifiziert, die signifikant zur Plasmaradioaktivität nach Gabe von C14-markiertem Eletriptan beitragen. Ein Metabolit, der durch N-Oxidation entsteht, zeigte keine Aktivität in animalen in vitro Modellen. Ein Metabolit, der durch N-Demethylierung gebildet wird, hat ähnliche Aktivität wie Eletriptan in animalen in vitro Modellen. Eine dritte Radioaktivitätsquelle im Plasma wurde nicht formell identifiziert, doch ist es am wahrscheinlichsten, dass es sich um eine Mischung hydroxilierter Metaboliten handelt, deren Ausscheidung auch im Urin und in den Fäzes beobachtet wurde.
Die Plasmakonzentration des N-demethylierten Metaboliten beträgt nur 10-20% derjenigen der Muttersubstanz und trägt daher wahrscheinlich nicht signifikant zur therapeutischen Wirkung von Eletriptan bei.
Elimination
Die durchschnittliche Plasmaclearance von Eletriptan beträgt nach intravenöser Verabreichung 36 l/h, mit einer daraus resultierenden Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden. Die durchschnittliche renale Clearance nach oraler Gabe beträgt etwa 3.9 l/h. Die nicht-renale Clearance beträgt etwa 90% der Gesamtclearance; dies zeigt, dass Eletriptan hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Eine Metaanalyse klinisch-pharmakologischer Studien und eine populationskinetische Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigen, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Eletriptan-Plasmaspiegel hat.
Leberfunktionsstörungen
Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A oder B) stiegen sowohl die AUC (34%) als auch die Halbwertszeit statistisch signifikant an. Die Cmax stieg leicht (18%) an. Dieser geringe Unterschied in der Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 61 bis 89 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 31 bis 60 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen der Eletriptan-Pharmakokinetik oder der Plasmaproteinbindung gefunden.
Im therapeutischen Dosierungsbereich traten bei Eletriptan-Dosierungen von 60 mg und mehr leichte und vorübergehende Blutdrucksteigerungen auf. Dieser Effekt war bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen und bei Älteren ausgeprägter.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen zeigen Ältere (65 bis 93 Jahre) eine leichte, statistisch nicht signifikante Verminderung der Clearance (16%), die mit einer statistisch signifikant verlängerten Halbwertszeit (von etwa 4.4 Stunden auf etwa 5.7 Stunden) einhergeht.
Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Eletriptan (40 mg und 80 mg) bei jugendlichen Migränepatienten, zwischen Migräneanfällen eingenommen, war ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen.
Kinder (7 bis 11 Jahre)
Die Clearance von Eletriptan ist bei Kindern im Vergleich zu Jugendlichen unverändert. Jedoch ist das Verteilungsvolumen bei Kindern geringer, was bei gleicher Dosierung zu höheren Plasmaspiegeln als bei Erwachsenen führt.