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Fachinformation zu Ameluz®:Louis Widmer AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Aminolevulinatis hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Propylenglycolum; Conserv.: Natrii benzoas (E211); Excip. ad gelatum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 g Gel enthält 78 mg 5-Aminolävulinsäure (entspricht 100 mg/g Aminolävulinsäure Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Behandlung aktinischer Keratosen leichter bis mittelschwerer Intensität im Gesicht und auf der Kopfhaut (Grad 1 bis 2 nach Olsen; siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamik) und von Feldkanzerisierungen bei Erwachsenen.
·Behandlung des superfiziellen und/oder nodulären Basalzellkarzinoms bei Erwachsenen, das sich wegen möglicher krankheitsbedingter Morbidität und/oder schlechter kosmetischer Ergebnisse nicht für eine chirurgische Behandlung eignet.

Dosierung/Anwendung

Ameluz sollte nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Pflegekraft mit Erfahrung in der photodynamischen Therapie angewendet werden.
Dosierung bei Erwachsenen
Behandlung von aktinischer Keratose (AK)
Für die Behandlung aktinischer Keratose (AK) soll eine Sitzung der photodynamischen Therapie für einzelne oder mehrere Läsionen oder ganze kanzerisierte Felder (Hautareale, bei denen mehrere AK-Läsionen von einem eng begrenzten Areal mit aktinischen und sonneninduzierten Schäden umgeben sind) angewendet werden.
Aktinische Keratoseläsionen oder (kanzerisierte) Felder sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen oder kanzerisierte Felder, die nach 3 Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.
Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC)
Für die Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC) sollen zwei Sitzungen der photodynamischen Therapie für einzelnen oder mehrere Läsionen mit einem Intervall von etwa einer Woche zwischen den Sitzungen angewendet werden. Basalzellkarzinomläsionen sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen, die nach drei Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.
Lichtdosis
Die gesamte Behandlungsfläche, sowohl bei AK wie auch bei BCC, soll mit einer Rotlichtquelle beleuchtet werden, entweder mit einem schmalen Spektrum von etwa 630 nm und einer Lichtdosis von etwa 37 J/cm2 oder mit einem breiteren und kontinuierlichen Spektrum im Bereich zwischen 570 und 670 nm und einer Lichtdosis von 75 bis 200 J/cm2. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die richtige Lichtdosis angewendet wird. Die Lichtdosis wird durch Faktoren wie die Grösse des Lichtfeldes, dem Abstand zwischen Lampe und Hautoberfläche sowie der Beleuchtungsdauer bestimmt. Diese Faktoren variieren je nach Lampentyp. Die applizierte Lichtdosis sollte überwacht werden, falls ein geeigneter Detektor zur Verfügung steht.
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ameluz bei Kindern und Jugendlichen. Es liegen keine Studien vor, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von Ameluz bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren belegen.
Art der Anwendung
Ameluz ist zur Anwendung auf der Haut bestimmt.
Vorbereitung der Läsionen:
Vor der Anwendung von Ameluz sollten alle Läsionen sorgfältig mit einem mit Ethanol oder Isopropanol angefeuchteten Wattepad abgewischt werden, um die Haut zu entfetten. Schuppen und Krusten sollten sorgfältig abgetragen und die Oberflächen aller Läsionen vorsichtig aufgeraut werden. Dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine Blutung verursacht wird.
Läsionen eines nodulären BCC sind oft mit einer intakten epidermalen Keratinschicht bedeckt, die abgetragen werden sollte. Exponiertes Tumormaterial sollte vorsichtig entfernt werden, ohne dabei über die Tumorränder hinauszugehen.
Applikation des Gels:
Ameluz sollte mit behandschuhten Fingerspitzen oder mit einem Spatel auf die Fläche der Läsion oder ganze kanzerisierte Felder von bis zu 20 cm2 aufgetragen werden.
Das Gel sollte die Läsionen oder ganze Felder und ca. 5 mm des umgebenden Areals mit einem Film von etwa 1 mm Dicke bedecken.
Das Gel sollte etwa 10 Minuten trocknen, bevor ein lichtundurchlässiger Okklusivverband auf die Behandlungsstelle aufgebracht wird. Nach 3-stündiger Inkubation sollte der Verband entfernt und das verbliebene Gel abgewischt werden.
Das Gel kann auf die gesunde Haut um die Läsionen herum aufgetragen werden, während Applikationen an Augen, Nasenlöchern, Mund, Ohren oder Schleimhäuten vermieden werden sollte (einen Abstand von 1 cm einhalten). Direkter Kontakt von Ameluz mit den Augen oder mit Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt wird Spülen mit Wasser empfohlen.
Beleuchtung:
Unmittelbar nach der Reinigung der Läsionen wird die gesamte Behandlungsfläche mit einer Rotlichtquelle beleuchtet. Während der Beleuchtung sollte die Lampe in der Entfernung von der Hautoberfläche fixiert werden, die in der Gebrauchsanweisung angegeben ist. Um höhere Heilungsraten zu erzielen, wird der Gebrauch einer Lampe mit schmalem Spektrum empfohlen. Bei Nebenwirkungen an der Applikationsstelle kann eine symptomatische Behandlung in Betracht gezogen werden. Ein breiteres und kontinuierliches Lichtspektrum kann verwendet werden, falls Lichtquellen mit schmalem Spektrum nicht vertragen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamik).
Nach drei Monaten sollen die Läsionen nachuntersucht und etwaige verbleibende Läsionen oder Felder erneut behandelt werden.
Es wird empfohlen, die Reaktion von BCC-Läsionen durch histologische Untersuchung des Biopsiematerials zu bestätigen, falls dies für notwendig erachtet wird. Danach wird eine engmaschige langfristige klinische Überwachung des BCC empfohlen, falls nötig mittels histologischer Untersuchung.

Kontraindikationen

Ameluz ist kontraindiziert bei:
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Porphyrine, Soja oder Erdnüsse oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Porphyrie.
·Bekannten Photodermatosen unterschiedlicher Pathologie und Häufigkeit, z.B. Stoffwechselstörungen wie Aminoazidurie, idiopathische oder immunologische Störungen wie polymorphe Lichtreaktion, genetische Störungen wie Xeroderma pigmentosum sowie Erkrankungen, die durch Exposition gegenüber Sonnenlicht ausgelöst oder verschlimmert werden, wie Lupus erythematodes oder Pemphigus erythematosus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko einer transienten globalen Amnesie (TGA)
Eine photodynamische Therapie (PDT) kann in sehr seltenen Fällen ein auslösender Faktor für eine transiente globale Amnesie sein. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, können Stress und Schmerzen, die mit einer PDT verbunden sind, das Risiko der Entwicklung einer transienten Amnesie erhöhen. Falls eine Amnesie beobachtet wird, muss die PDT unverzüglich beendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Anwendung von Immunsuppressiva
Da eine entzündliche Reaktion für die Wirkung der PDT entscheidend ist, waren in der Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz zur Behandlung des Basalzellkarzinoms Patienten ausgeschlossen, die sich derzeit einer Immunsuppressionstherapie unterziehen. Folglich wird die Anwendung von Immunsuppressiva während der Behandlung mit Ameluz nicht empfohlen.
Anwendung auf blutenden Läsionen
Ameluz darf nicht auf blutenden Läsionen angewendet werden. Blutungen müssen vor der Applikation des Gels gestoppt werden.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ameluz bei Patienten mit erblichen oder erworbenen Gerinnungsstörungen vor. Bei diesen Patienten ist bei der Vorbereitung von Läsionen besonders darauf zu achten, dass eine Blutung vermieden wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Risiko für Reizungen der Schleimhäute und der Augen
Ameluz kann Reizungen der Schleimhäute und der Augen verursachen. Der Bestandteil Natriumbenzoat kann leicht reizend auf der Haut, den Augen oder der Schleimhaut sein. Propylenglykol kann Reizungen verursachen.
Bei der Applikation ist besonders darauf zu achten, dass Ameluz nicht in die Augen oder auf die Schleimhäute gelangt. Bei versehentlichem Kontakt muss die betroffene Stelle mit Wasser gespült werden.
Anwendung auf von anderen Krankheiten betroffenen Hautbereichen oder Tätowierungen
Der Erfolg und die Beurteilung der Behandlung können beeinträchtigt sein, wenn das behandelte Areal von Hautkrankheiten (Hautentzündung, Lokalinfektion, Psoriasis, Ekzeme und maligne Hauttumore) betroffen oder tätowiert ist. Es liegen keine Erfahrungen mit diesen Situationen vor.
Risiko für phototoxische Reaktionen
Ameluz verstärkt vorübergehend die Phototoxizität. Eine etwaige UV-Therapie sollte vor der Behandlung abgesetzt werden. Als allgemeine Vorsichtsmassnahme sollte eine Sonnenexposition der behandelten Läsionen und der umgebenden Haut für etwa 48 Stunden nach der Behandlung vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem phototoxischem oder photoallergischem Potenzial wie z.B. Johanniskraut, Griseofulvin, Thiaziddiuretika, Sulfonylharnstoffe, Phenothiazine, Sulfonamide, Chinolone und Tetrazykline kann die phototoxische Reaktion auf die photodynamische Therapie verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen topischen Arzneimitteln sollte vermieden werden.
Risiko für allergische Reaktionen
Ameluz enthält Soja-Phosphatidylcholin und sollte bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Erdnüsse oder Soja nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung der Bowen-Krankheit vor, weshalb diese Erkrankung nicht mit Ameluz behandelt werden sollte.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung von schweren aktinischen Keratosen, pigmentierten oder stark infiltrierenden Läsionen vor.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung von aktinischen Keratosen bei Patienten mit dunkelbrauner oder schwarzer Haut (Hauttyp V oder VI nach Fitzpatrick) vor.

Interaktionen

Ameluz erhöht nach topischer Applikation nicht die Plasmaspiegel von 5-Aminolävulinsäure oder Protoporphyrin IX. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von 5-Aminolävulinsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme wird die Anwendung von Ameluz während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob 5-Aminolävulinsäure in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht. Als Vorsichtsmassnahme soll das Stillen nach Applikation von Ameluz für 12 Stunden unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ameluz hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Gewisse unerwünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen und ein beeinträchtigtes Sehvermögen können zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit führen. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Ameluz wurden bei etwa 96% der Patienten, die wegen aktinischer Keratose behandelt wurden, und bei allen wegen eines Basalzellkarzinoms behandelten Patienten lokale Hautreaktionen an der Applikationsstelle beobachtet. Dies ist zu erwarten, da das Prinzip der photodynamischen Therapie auf den phototoxischen Wirkungen von Protoporphyrin IX basiert, das aus dem Wirkstoff 5-Aminolävulinsäure synthetisiert wird.
Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Brennen, Erythem, Schmerzen und Ödem an der Applikationsstelle. Die Intensität dieser Wirkungen hängt von der Art der für die photodynamische Therapie verwendeten Beleuchtung ab. Die verstärkten Effekte bei Lampen mit schmalem Spektrum korrelieren mit der höheren Heilungsrate bei Verwendung dieser Lampen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Pharmakodynamik). Die meisten unerwünschten Wirkungen treten während der Beleuchtung oder kurz danach auf. Die Symptome sind gewöhnlich von leichter bis mittelschwerer Intensität (Beurteilung durch den Prüfarzt auf einer 4-Punkte-Skala) und halten in den meisten Fällen 1 bis 4 Tage an. In einigen Fällen können sie jedoch 1 bis 2 Wochen oder noch länger persistieren. In seltenen Fällen erforderten die unerwünschten Wirkungen eine Unterbrechung oder das Absetzen der Beleuchtung.
Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen bei 522 Patienten, die in klinischen Pivotalstudien eine PDT mit Ameluz erhalten haben, sowie die Inzidenz von Nebenwirkungen, die nach Marktzulassung gemeldet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10000), sehr selten (<1/10000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:
An der Applikationsstelle: Pusteln.
Nicht an der Applikationsstelle: Pustulöser Hautausschlag.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Dysästhesie.
Einzelfälle1: Transiente globale Amnesie (einschl. Verwirrtheit und Desorientierung).
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Lidödem, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes Sehvermögen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:
An der Applikationsstelle: Hautstraffung.
Gelegentlich: Bläschenbildung, trockene Haut, Petechien, Hyperkeratose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
An der Applikationsstelle: Erythem (84%), Schmerzen (einschl. brennender Schmerzen) (78%), Brennen (55%), Pruritus (32%), Ödem (28%), Exfoliation (16%), Schorfbildung (16%), Induration (13%), Parästhesie (11%).
Häufig:
An der Applikationsstelle: Vesikel, Hyperalgesie, Erosion, Missempfinden, Absonderung.
Gelegentlich:
An der Applikationsstelle: Hämorrhagie, Wärmeempfinden, Verfärbung, Ulkus, Schwellung, Entzündung.
Nicht an der Applikationsstelle: Schüttelfrost, Hitzegefühl, Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit.
Untersuchungen
Einzelfälle2: Erhöhter Blutdruck (direkt nach PDT).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Wundsekretion.
1 Daten aus der Anwendungsbeobachtung. Vier Fallberichte (drei Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur und ein Spontanbericht) betreffen die Ereignisse dieser Abschnitte. Verwirrtheit und Desorientierung wurden als zusätzliche Ereignisse gemeldet.
2 Daten aus der Anwendungsbeobachtung. Drei Fallberichte (zwei Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur und ein Spontanbericht) betreffen die Ereignisse dieser Abschnitte.
In einer Studie zur Beurteilung des Sensibilisierungspotentials von ALA mit 216 gesunden Probanden entwickelte sich nach kontinuierlicher Exposition über 21 Tage unter ALA-Dosen, die höher waren als die üblicherweise für die Behandlung von AK verwendeten Dosen, bei 13 Probanden (6%) eine allergische Kontaktdermatitis. Unter normalen Behandlungsbedingungen wurden keine allergische Kontaktdermatitis beobachtet.

Überdosierung

Eine Überdosierung nach topischer Anwendung von Ameluz ist unwahrscheinlich und wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Wenn Ameluz versehentlich eingenommen wird, ist eine systemische Toxizität unwahrscheinlich. Dennoch werden ein Schutz vor Sonnenlichtexposition für 48 Stunden und eine Beobachtung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XD04
Pharmakodynamik
Wirkmechanismus
Nach topischer Applikation von 5-Aminolävulinsäure wird der Wirkstoff zu Protoporphyrin IX metabolisiert, einer photoaktiven Verbindung, die in den behandelten aktinischen Keratoseläsionen und Basalzellkarzinomläsionen intrazellulär kumuliert. Protoporphyrin IX wird durch Beleuchtung mit Rotlicht einer geeigneten Wellenlänge und Energie aktiviert. In Gegenwart von Sauerstoff entstehen reaktive Sauerstoffspezies. Sie schädigen Zellbestandteile und zerstören schliesslich die Zielzellen.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung von aktinischen Keratosen (AK)
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Ameluz bei der Behandlung von aktinischer Keratose wurde in klinischen Studien an 644 Patienten untersucht. In der klinischen Phase III wurden insgesamt 384 Patienten mit Ameluz behandelt. Alle Patienten litten an 4 bis 8 leichten bis mittelschweren aktinischen Keratoseläsionen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut. Die Vorbereitung der Applikationsstelle und die Inkubationsdauer folgten der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung». Läsionen oder kanzerisierte Felder, die 12 Wochen nach der Erstbehandlung nicht vollständig geheilt waren, wurden ein zweites Mal auf die gleiche Weise behandelt.
Der Schweregrad der aktinischen Keratoseläsionen wurde nach der von Olsen beschriebenen Skala eingestuft:

Schweregrad

Klinische Beschreibung des Schweregrades

0

Keine

Keine AK Läsionen vorhanden, weder sichtbar noch palpierbar.

1

Leicht

Flache, rosa Flecken ohne Anzeichen von Hyperkeratose und Erythem, geringfügige Palpierbarkeit und AK besser fühlbar, als sichtbar.

2

Mittel-schwer

Rose bis rötliche Papeln und erythematöse Plaques mit hyperkeratotischer Oberfläche, mässig dicke AK, die leicht sichtbar und fühlbar sind.

3

Schwer

Sehr dicke und/oder offensichtliche AK.

In einer randomisierten, beobachterverblindeten klinischen Studie mit 571 AK Patienten und einer Nachbeobachtungsdauer von 6 und 12 Monaten wurde die photodynamische Therapie mit Ameluz auf Nichtunterlegenheit gegenüber einer zugelassenen Creme, die 16% Methylaminolävulinsäure (MAL, Methyl-[5-Amino-4-oxopentanoat]) enthält, und auf Überlegenheit gegenüber einem Placebo getestet. Die Rotlichtquelle war entweder eine Lampe mit schmalem Spektrum (Aktilite CL 128 oder Omnilux PDT) oder eine Lampe mit einem breiteren und kontinuierlichen Lichtspektrum (Waldmann PDT 1200 L oder Hydrosun Photodyn 505 oder 750). Der primäre Endpunkt war die vollständige Heilung aller Läsionen des Patienten 12 Wochen nach der letzten photodynamischen Therapie. Ameluz (78,2%) war signifikant wirksamer als MAL (64,2%, [97,5%-Konfidenzintervall: 5,9; ∞]) und Placebo (17,1%, [95%-Konfidenzintervall: 51,2; 71,0]). Die totalen Läsionsabheilungsraten waren für Ameluz (90,4%) höher als für MAL (83,2%) und Placebo (37,1%). Die Heilungsraten und die Verträglichkeit waren von der Beleuchtungsquelle abhängig. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen «vorübergehende Schmerzen» und «Erythem» an der Applikationsstelle bei photodynamischer Therapie mit verschiedenen Lichtquellen zur Behandlung von AK:

Lichtquelle

Arzneimittel

Vollständige Heilung der Patienten (%)

Erythem an der Applikationsstelle (%)

Schmerzen an der Applikationsstelle (%)

Leicht

Mittelschwer

Schwer

Leicht

Mittelschwer

Schwer

Schmalspektrum

Ameluz

85

13

43

35

12

33

46

MAL

68

18

43

29

12

33

48

Breitspektrum

Ameluz

72

32

29

6

17

25

5

MAL

61

31

33

3

20

23

8

Die klinische Wirksamkeit wurde bei Nachuntersuchungen 6 und 12 Monate nach der letzten photodynamischen Therapie erneut beurteilt. Die Rezidivraten nach 12 Monaten waren für Ameluz (41,6%, [95%-Konfidenzintervall: 34,4; 49,1]) etwas besser als für MAL (44,8%, [95%- Konfidenzintervall: 36,8; 53,0]) und von dem für die Beleuchtung verwendeten Lichtspektrum abhängig, wobei die Ergebnisse zugunsten der Lampen mit schmalem Spektrum ausfielen. Vor der Entscheidung, eine photodynamische Therapie durchzuführen, sollte berücksichtigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit, dass 12 Monate nach der letzten Behandlung alle Läsionen eines Patienten geheilt waren, 53,1% oder 47,2% für die Behandlung mit Ameluz und 40,8% oder 36,3% für die MAL-Behandlung mit Schmalspektrumlampen bzw. allen Lampentypen betrug. Die Wahrscheinlichkeit, nur eine Behandlung zu benötigen und 12 Monate nach der photodynamischen Therapie völlig frei von Läsionen zu sein, betrug für die Patienten in der Ameluz-Gruppe durchschnittlich 32,3% mit allen Lampen, verglichen mit 22,4% bei den Patienten in der MAL-Gruppe.
Das kosmetische Ergebnis wurde 12 Wochen nach der letzten photodynamischen Therapie (unter Ausschluss der Baseline-Gesamtscores von 0) bei 43,1% der Patienten in der Ameluz-Gruppe, 45,2% in der MAL-Gruppe und 36,4% in der Placebogruppe als sehr gut oder gut und bei 7,9%, 8,1% bzw. 18,2% der Patienten als unbefriedigend oder beeinträchtigt beurteilt.
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit 122 AK Patienten wurde Ameluz ausserdem mit einer Placebobehandlung verglichen. Die Rotlichtquelle lieferte entweder ein schmales Spektrum von etwa 630 nm mit einer Lichtdosis von 37 J/cm2 (Aktilite CL 128) oder ein breiteres und kontinuierliches Spektrum im Bereich zwischen 570 und 670 nm mit einer Lichtdosis von 170 J/cm2 (Photodyn 750). Der primäre Endpunkt war die vollständige Heilung aller Läsionen des Patienten 12 Wochen nach der letzten photodynamischen Therapie. Die photodynamische Therapie mit Ameluz (66,3%) war signifikant wirksamer als mit Placebo (12,5%, p<0,0001). Die Rate der geheilten Läsionen war für Ameluz (81,1%) höher als für Placebo (20,9%). Die Heilungsraten und die Verträglichkeit waren von der Beleuchtungsquelle abhängig und fielen zugunsten der Lichtquelle mit schmalem Spektrum aus. Die klinische Wirksamkeit hielt während der Nachbeobachtungsdauer von 6 und 12 Monaten nach der letzten photodynamischen Therapie an. Vor der Entscheidung, eine photodynamische Therapie durchzuführen, sollte berücksichtigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit, dass 12 Monate nach der letzten Behandlung alle Läsionen eines Patienten geheilt waren, 67,5% oder 46,8% für die Behandlung mit Ameluz mit Lampen mit schmalem Spektrum bzw. allen Lampentypen betrug. Die Wahrscheinlichkeit, nur eine Behandlung mit Ameluz zu benötigen und bis 12 Monate später völlig frei von Läsionen zu bleiben, betrug durchschnittlich 34,5% mit allen Lampen.

Lichtquelle

Arzneimittel

Vollständige Heilung der Patienten (%)

Erythem an der Applikationsstelle (%)

Schmerzen an der Applikationsstelle (%)

Leicht

Mittelschwer

Schwer

Leicht

Mittelschwer

Schwer

Schmalsprektrum

Ameluz

87

26

67

7

30

35

16

Breitspektrum

Ameluz

53

47

19

0

35

14

0

In beiden AK Studien waren die Heilungsraten nach Beleuchtung mit Lichtquellen mit schmalem Spektrum höher, aber die Inzidenz und Intensität von Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. vorübergehende Schmerzen, Erythem) stieg bei den Patienten an, die mit diesen Geräten bestrahlt wurden (siehe obige Tabellen und «Unerwünschte Wirkungen»).
Das kosmetische Ergebnis wurde bei 47,6% der Patienten in der Ameluz-Gruppe als sehr gut bis gut beurteilt, verglichen mit 25,0% der Patienten in der Placebogruppe. Als unbefriedigend oder beeinträchtigt wurde das kosmetische Ergebnis bei 3,8% der Patienten in der Ameluz-Gruppe und bei 22,5% der Patienten in der Placebogruppe beurteilt.
In einer dritten, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit 87 Patienten erfolgte ein Vergleich zwischen Ameluz (n=55) und Placebo (n=32) bei Anwendung auf ganzen Behandlungsfeldern (Feldkanzerisierung) mit 4 bis 8 AK-Läsionen in einem Areal von maximal 20 cm2. Die Rotlichtquelle lieferte ein schmales Spektrum von 635 nm bei einer Lichtdosis von 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Ameluz hat sich gegenüber dem Vehikel als überlegen erwiesen, und zwar sowohl hinsichtlich der Rate der vollständigen Heilung aller Läsionen eines Patienten (90,9% vs. 21,9% für Ameluz bzw. Placebo, p<0,0001) als auch hinsichtlich der totalen Läsionenabheilungsrate (94,3% vs. 32,9%; p<0,0001) 12 Wochen nach der letzten PDT.
Bei 96,9% der Patienten mit AK im Bereich von Gesicht und Stirn wurde eine Heilung aller Läsionen erreicht. Gleiches gilt für 81,8% der Patienten mit AK der Kopfhaut. Läsionen von leichtem Schweregrad wurden zu 99,1% (Ameluz) bzw. 49,2% (Placebo) geheilt, Läsionen von mittlelschwerem Schweregrad zu 91,7% (Ameluz) bzw. 24,1% (Placebo). Nach nur einer PDT belief sich die Rate der vollständigen Heilung aller Läsionen eines Patienten auf 61,8% bzw. 9,4% und die totale Läsionsabheilungsrate auf 84,2% bzw. 22,0% unter Ameluz bzw. Placebo.
Die klinische Wirksamkeit blieb über die Nachbeobachtungszeiträume von 6 und 12 Monaten nach der letzten PDT erhalten. Nach der Ameluz-Behandlung sind 6,2% der Läsionen nach 6 Monaten wiederaufgetreten, weitere 2,9% nach 12 Monaten (Placebo: 1,9% nach 6 und weitere 0% nach 12 Monaten). Die patientenbezogenen Rezidivraten betrugen 24,5% bzw. 14,3% nach 6 Monaten und zusätzlich 12,2% bzw. 0% nach 12 Monaten, jeweils unter Ameluz bzw. Placebo.
Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz zur Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC) mit einer Dicke von <2 mm wurden an 281 Patienten in einer klinischen Phase-III-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden insgesamt 138 Patienten mit Ameluz behandelt. Alle Patienten hatten 1 bis 3 BCC-Läsionen im Bereich von Gesicht/Stirn, unbehaarten Arealen der Kopfhaut, Extremitäten und/oder Nacken/Rumpf. In dieser Studie wurde die photodynamische Therapie (PDT) mit Ameluz auf Nichtunterlegenheit gegenüber einer Creme, die 16% Methyl-Aminolävulinat (MAL, Methyl-[5-amino-4-oxopentanoat]) enthält, getestet. Die Rotlichtquelle erzeugte ein schmales Spektrum von etwa 635 nm bei einer Lichtdosis von 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Der primäre Endpunkt bestand in der Komplettheilungsrate der Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT.
Die totale Abheilungsrate der Patienten betrug 93,4% für Ameluz im Vergleich zu 91,8% für MAL. In der Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Ameluz gegenüber der MAL-Creme belegt werden [97,5% -Konfidenzintervall -6,5]. Von den BCC-Läsionen waren 94,6% unter Ameluz abgeheilt, verglichen mit 92,9% unter MAL. Im Fall des nodulären BCC waren 89,3% der Läsionen unter Ameluz abgeheilt, gegenüber 78,6% unter MAL.
Die klinische Wirksamkeit wurde im Rahmen von Nachbeobachtungsterminen in den Monaten 6 und 12 nach der letzten PDT erneut beurteilt.
Die läsionsbezogenen Rezidivraten nach 6 und 12 Monaten betrugen 2,9% bzw. 6,7% für Ameluz und 4,3% bzw. 8,2% für MAL.

Pharmakokinetik

Die dermale In-vitro-Resorption in die menschliche Haut wurde mit Ameluz untersucht, das radioaktiv markierte 5-Aminolävulinsäure enthielt. Nach 24 Stunden betrug die mittlere kumulative Resorption (einschliesslich der Kumulation in der Dermis) durch menschliche Haut 0,2% der applizierten Dosis.
Entsprechende Studien an menschlicher Haut mit aktinischen Keratoseläsionen und/oder aufgerauter Oberfläche wurden nicht durchgeführt.
In einer klinischen Phase-II-Studie wurden die 5-Aminolävulinsäure- und Protoporphyrin-IX-Serumspiegel und die 5-Aminolävulinsäure-Urinspiegel vor sowie 3 und 24 Stunden nach Applikation von Ameluz zur photodynamischen Behandlung gemessen. Keine der nach der Applikation gemessenen Konzentrationen waren erhöht im Vergleich zu den natürlich vorkommenden Konzentrationen, die vor den Applikationen gemessen wurden. Dies zeigt, dass keine relevante systemische Resorption nach der topischen Applikation erfolgt.
Es wurde eine pharmakokinetische «Maximal-use»-Studie mit 12 Patienten durchgeführt, die mindestens 10 leichte bis mittelschwere AK im Bereich von Gesicht oder Stirn aufwiesen. Dabei wurde eine gesamte Tube Vehikel und Ameluz, gefolgt von PDT, nach einem Design mit fixer Sequenz und einer Auswaschphase von 7 Tagen aufgetragen, um die initiale und die Ameluz-abhängigen Plasmakonzentrationen von ALA und PpIX zu beurteilen.
Bei den meisten Patienten zeigte sich während der ersten 3 Stunden nach Applikation von ALA ein bis zu 2,5-facher Anstieg der basalen ALA-Plasmakonzentrationen, was jedoch noch immer innerhalb des Normbereichs zuvor berichteter und veröffentlichter endogener ALA-Konzentrationen liegt. Die Plasmakonzentrationen der Metaboliten PpIX waren bei allen Patienten generell niedrig und bei keinem der Patienten war nach der Applikation von Ameluz ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von PpIX zu beobachten.

Präklinische Daten

Basierend auf den dermalen Toxizitätsstudien oder den in der Literatur berichteten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit ALA durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Anbruch der Tube ist Ameluz 12 Wochen haltbar. Nicht verwendeter Inhalt ist danach zu verwerfen.
Die Tube nach Anbruch fest verschlossen halten.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Jede Lampe ist entsprechend der Gebrauchsanweisung zu verwenden. Nur CE-gekennzeichnete Lampen, die mit den erforderlichen Filtern und/oder Reflektorspiegeln ausgestattet sind, sollten verwendet werden, um die Exposition gegenüber Wärme, Blaulicht- und ultravioletter (UV) Strahlung zu minimieren. Die technischen Spezifikationen des Gerätes müssen überprüft, bevor eine bestimmte Lichtquelle verwendet wird, und die Anforderungen an das vorgesehene Lichtspektrum müssen erfüllt werden. Sowohl der Patient als auch das medizinische Personal, das die photodynamische Therapie durchführt, sollten die Sicherheitshinweise für die verwendete Lichtquelle beachten. Während der Beleuchtung sollten der Patient und das medizinische Personal eine geeignete Schutzbrille tragen. Es ist nicht notwendig, die unbehandelte gesunde Haut in der Umgebung der behandelten aktinischen Keratoseläsionen zu schützen.

Zulassungsnummer

65693 (Swissmedic)

Packungen

Ameluz: Tube mit 2 g Gel. (B)

Zulassungsinhaberin

Louis Widmer AG, Rietbachstrasse 5, 8952 Schlieren-Zürich

Stand der Information

Mai 2018

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