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Fachinformation zu Cosyrel:Servier (Suisse) SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info.

Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Bisoprolol als Bisoprololfumarat (2:1).
Perindopril als Perindopril Arginin.
Hilfsstoffe:
Kern: mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglykolat, hydrophobe kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Croscarmellose-Natrium.
Filmüberzug: Glycerin, Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 5 mg/5 mg:
Eine Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (2:1) (entsprechend 4,24 mg Bisoprolol) und 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,39 mg Perindopril).
Teilbare Zweischicht-Filmtablette von rosa-beiger Farbe, länglicher Form, von 8,3 mm Länge und 4,5 mm Breite, mit der Prägung des Symbols «

» auf einer Seite und dem Vermerk «5/5» auf der anderen Seite.
Die teilbare Tablette Cosyrel 5 mg/5 mg kann in gleiche Dosen aufgeteilt werden.
Filmtabletten zu 5 mg/10 mg:
Eine Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (2:1) (entsprechend 4,24 mg Bisoprolol) und 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,79 mg Perindopril).
Teilbare Zweischicht-Filmtablette von rosa-beiger Farbe, länglicher Form, von 9,8 mm Länge und 5,4 mm Breite, mit der Prägung des Symbols «

» auf einer Seite und dem Vermerk «5/10» auf der anderen Seite.
Die teilbare Tablette Cosyrel 5 mg/10 mg kann in gleiche Dosen aufgeteilt werden.
Filmtabletten zu 10 mg/5 mg:
Eine Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (2:1) (entsprechend 8,49 mg Bisoprolol) und 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,39 mg Perindopril).
Zweischicht-Filmtablette von rosa-beiger Farbe, runder Form, von 7 mm Durchmesser und einem Krümmungsradius von 12,7 mm, mit der Prägung des Symbols «

» auf einer Seite und dem Vermerk «10/5» auf der anderen Seite.
Filmtabletten zu 10 mg/10 mg:
Eine Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (2:1) (entsprechend 8,49 mg Bisoprolol) und 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,79 mg Perindopril).
Zweischicht-Filmtablette von rosa-beiger Farbe, länglicher Form, von 10 mm Länge und 5,7 mm Breite, mit der Prägung des Symbols «

» auf einer Seite und dem Vermerk «10/10» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cosyrel 5 mg/5 mg, Cosyrel 10 mg/5 mg
Behandlung der arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit und/oder der stabilen chronischen Herzinsuffizienz als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Bisoprolol und Perindopril in entsprechenden Dosierungen bereits gut eingestellt sind.
Cosyrel 5 mg/10 mg, Cosyrel 10 mg/10 mg
Behandlung der arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Bisoprolol und Perindopril in entsprechenden Dosierungen bereits gut eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosierung ist eine Tablette einmal täglich am Morgen vor der Mahlzeit. Die Tablette soll unzerkaut mit einem Glas Wasser vor der Mahlzeit geschluckt werden. Das Kombinationspräparat mit fixen Dosen ist für die Initialbehandlung nicht geeignet.
Bei Patienten, die mit 2,5 mg Bisoprolol und 2,5 mg Perindopril eingestellt sind: eine halbe Tablette zu 5 mg/5 mg einmal täglich.
Bei Patienten, die mit 2,5 mg Bisoprolol und 5 mg Perindopril eingestellt sind: eine halbe Tablette zu 5 mg/10 mg einmal täglich.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Cosyrel ist nicht geeignet für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) (siehe «Kontraindikationen»).
Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Perindopril 2,5 mg täglich. Es kann also eine halbe Tablette zu 5 mg/5 mg einmal täglich eingenommen werden.
Cosyrel kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Das Risiko einer Hypotonie kann bei Patienten, die an Leberinsuffizienz leiden, erhöht sein. Deshalb ist bei der Dosierung von Cosyrel Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cosyrel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe oder gegen einen anderen Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) oder Betablocker.
·Akute Herzinsuffizienz sowie Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine intravenöse inotrope Behandlung erforderlich machen.
·Kardiogener Schock.
·AV-Block zweiten oder dritten Grades (ohne Herzschrittmacher).
·Sinusknotenerkrankung («Sick-Sinus-Syndrom»).
·Sinuatrialer Block.
·Symptomatische Bradykardie.
·Symptomatische Hypotonie.
·Schweres Bronchialasthma oder schwere chronisch obstruktive Bronchopneumopathie.
·Schwere Formen von peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder von Raynaud-Syndrom.
·Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Metabolische Azidose.
·Angioödem in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers.
·Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m²) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
·Kinder und Jugendliche: Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sämtliche Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit jeder Einzelkomponente sind auch auf Cosyrel anzuwenden.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Behandlungseinleitung und Dosierungsanpassung sollten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie unter strenger medizinischer Überwachung erfolgen. Die gleichen Vorsichtsmassnahmen gelten für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann zu jeder Zeit im Laufe der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Cosyrel unverzüglich abgesetzt werden. Die Behandlung mit dem Betablocker muss unter alleiniger Anwendung der Einzelkomponente weitergeführt werden und der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome überwacht werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt ist, klingen die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung ab, jedoch wurden Antihistaminika zur Linderung der Symptome eingesetzt.
Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine geeignete Behandlung durchgeführt werden. Diese kann die subkutane Verabreichung einer Adrenalin-Lösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zum Offenhalten der Atemwege umfassen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, können unter ACE-Hemmertherapie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Angioödems haben (siehe «Kontraindikationen»).
Selten wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, intestinale Angioödeme beobachtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1-Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt, wobei die Symptome nach Absetzen des ACE–Hemmers verschwanden. Ein intestinales Angioödem muss bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
Leberinsuffizienz
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und es muss für eine geeignete medizinische Überwachung gesorgt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ethnische Zugehörigkeit
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenzrate von Angioödemen.
Wie andere ACE-Hemmer kann Perindopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung möglicherweise weniger wirksam sein.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten ist daher bei der Differentialdiagnose eines Hustens in Betracht zu ziehen.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kalium-Blutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Abnahme der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel Spironolacton, Eplerenon oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kalium-Blutspiegels hervorrufen (zum Beispiel Heparin). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kalium-Blutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kalium-Blutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Absetzen der Behandlung
Unvermitteltes Absetzen eines Betablockers muss vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie, denn dies kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Herzzustandes führen. Die Dosierung sollte schrittweise mit den separaten Einzelkomponenten reduziert werden, idealerweise über die Dauer von zwei Wochen, wobei bei Bedarf gleichzeitig mit der Ersatztherapie begonnen wird.
Bradykardie
Wenn im Laufe der Behandlung der Ruhepuls unter 50 bis 55 Schläge pro Minute sinkt und der Patient im Zusammenhang mit der Bradykardie Symptome zeigt, soll die Dosis von Cosyrel reduziert werden, wobei die Einzelkomponenten mit einer adäquaten Dosis von Bisoprolol verwendet werden.
AV-Block ersten Grades
Wegen ihrer negativen Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung sollten Betablocker bei Patienten mit einem AV-Block ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril nur mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Mitralklappenstenose und einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie.
Prinzmetal-Angina
Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina die Frequenz und die Dauer der Angina pectoris-Anfälle erhöhen. Die Anwendung selektiver Antagonisten der adrenergen Beta-1-Rezeptoren ist bei leichten Fällen möglich, jedoch nur in Kombination mit Vasodilatatoren.
Niereninsuffizienz
Cosyrel kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu den Routineuntersuchungen gehört bei diesen Patienten eine regelmässige Kontrolle der Kreatinin- und Kalium-Blutspiegel.
Eine sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern verursachte Hypotonie kann bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, im Allgemeinen reversibler Niereninsuffizienz beobachtet.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Zunahme der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die im Allgemeinen nach Behandlungsende reversibel war. Dies wurde insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter strenger medizinischer Überwachung in niedriger, schrittweise ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Da die Behandlung mit Diuretika einen zusätzlichen Risikofaktor darstellt, muss diese abgesetzt werden und während der ersten Behandlungswochen mit Cosyrel die Nierenfunktion überwacht werden.
Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne Anamnese einer renovaskulären Erkrankung wurden (meist geringfügige und vorübergehende) Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, vor allem wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies betrifft insbesondere Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Perindopril können erforderlich sein.
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cosyrel bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
Hämodialyse-Patienten
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
Es liegen seltene Berichte vor über lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel mit Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten während der Desensibilisierung vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
Wie andere Betablocker kann Bisoprolol die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen erhöhen sowie anaphylaktische Reaktionen verstärken. Eine Adrenalin-Behandlung zeigt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei gewissen Patienten unter ACE-Hemmertherapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei Patienten mit einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere im Falle einer vorbestehenden Niereninsuffizienz. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
Bronchospasmus (Bronchialasthma, obstruktive Atemwegserkrankungen)
Bei Bronchialasthma oder anderen chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann unter der Anwendung von Betablockern bei Patienten mit Asthma eine Zunahme des Atemwegwiderstandes auftreten; daher kann eine Dosiserhöhung der Beta-2-Stimulanzien erforderlich sein.
Diabetiker
Vorsicht wird empfohlen im Falle der Anwendung von Cosyrel bei Patienten, die an Diabetes mellitus leiden und stark schwankende Blutzuckerwerte aufweisen. Die Symptome einer Hypoglykämie können durch Betablocker maskiert werden.
Strenges Fasten
Bei Patienten unter strengem Fasten ist Vorsicht empfohlen.
Periphere arterielle Verschlusskrankheit
Insbesondere bei Behandlungsbeginn kann mit Betablockern eine Verschlimmerung der Symptome eintreten.
Chirurgischer Eingriff/Narkose
Bei Patienten, die sich einer Vollnarkose unterziehen, verringert die beta-adrenerge Blockade das Risiko für Arrhythmien und für Myokardischämie während der Narkoseeinleitung und Intubation sowie der postoperativen Phase. Gegenwärtig wird empfohlen, perioperativ eine Erhaltungstherapie mit Betablockern beizubehalten. Der Anästhesist muss über die beta-adrenerge Blockade informiert sein, wegen des Risikos von Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, die zu Bradyarrhythmien, einer Dämpfung der Reflextachykardie und einer verminderten Reflexkapazität zur Kompensation von Blutverlusten führen können. Wenn es notwendig erscheint, die Behandlung mit dem Betablocker vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen, sollte dies schrittweise geschehen und möglichst etwa 48 Stunden vor der Narkose beendet sein.
Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Perindopril die Produktion von Angiotensin II blockieren, das sekundär nach der kompensatorischen Freisetzung von Renin entsteht. Die Behandlung muss am Tag vor der Operation abgesetzt werden. Eine Hypotonie, von der anzunehmen ist, dass sie infolge dieses Mechanismus auftritt, kann durch Volumenexpansion kompensiert werden.
Psoriasis
Patienten mit manifester Psoriasis oder mit Psoriasis in der Anamnese sollen nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko mit Betablockern behandelt werden.
Phäochromozytom
Bei Patienten mit bestätigtem oder vermutetem Phäochromozytom muss Bisoprolol immer in Kombination mit einem Alphablocker verabreicht werden.
Thyreotoxikose
Durch die Verabreichung von Bisoprolol können die Symptome einer Thyreotoxikose maskiert werden.
Herzinsuffizienz
Es liegen keine Erfahrungen in der Behandlung von Herzinsuffizienz mit Bisoprolol bei Patienten mit folgenden Erkrankungen und Beschwerden vor:
·insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ I),
·schwere Niereninsuffizienz,
·schwere Leberinsuffizienz,
·restriktive Kardiomyopathie,
·kongenitale Herzerkrankung,
·organische Valvulopathie mit bedeutenden hämodynamischen Auswirkungen,
·Myokardinfarkt im Laufe der vergangenen 3 Monate.

Interaktionen

Bei einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde keine Interaktion zwischen Bisoprolol und Perindopril festgestellt. Nur Informationen über bekannte Interaktionen jedes einzelnen Wirkstoffes mit anderen Arzneimitteln sind unten angeführt.
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
Aliskiren
Die gleichzeitige Anwendung von Cosyrel und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz kontraindiziert aufgrund des Risikos für Hyperkaliämie, der Verschlechterung der Nierenfunktion und der erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.
Nicht empfohlene Kombinationen
In Verbindung mit Bisoprolol
Zentral wirksame Antihypertensiva wie Clonidin und andere (z.B. Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin)
Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Antihypertensiva kann eine Herzinsuffizienz durch Verminderung des zentralen Sympathikotonus verschlimmern (Verminderung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens, Vasodilatation). Ein abruptes Absetzen, insbesondere vor ausschleichender Dosierung der Betablocker-Behandlung, kann das Risiko einer Rebound-Hypertonie erhöhen.
Antiarrhythmika der Klasse I (z.B. Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon)
Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungsgeschwindigkeit kann potenziert und die negativ inotrope Wirkung verstärkt werden.
Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Mass vom Diltiazem-Typ
Negative Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Überleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil bei Patienten, die Beta-Blocker erhalten, kann zu ausgeprägter Hypotonie und zu AV-Block führen.
In Verbindung mit Perindopril
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz) erhöht.
Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und ARA II dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Estramustin
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.
Racecadotril
ACE-Hemmern (z.B. Perindopril) sind bekannt Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament zur Behandlung von akutem Durchfall).
mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)
Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid ...), Kaliumsalze
Hyperkaliämie (mit potenziell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen).
Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dennoch indiziert ist, müssen diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kalium-Blutspiegels angewendet werden.
Bezüglich der Verwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe unten.
Lithium
Über reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und damit auch der Lithiumtoxizität während der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde berichtet. Die Anwendung von Perindopril zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen, aber wenn die Kombination unbedingt notwendig ist, sollte der Lithium-Blutspiegel sorgfältig überwacht werden.
Kombinationen, die besondere Vorsichtsmassnahmen erfordern
In Verbindung mit Bisoprolol und Perindopril
Antidiabetika (Insulin, orale Hypoglykämika)
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Hypoglykämika) eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie hervorrufen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Niereninsuffizienz eher aufzutreten.
Die gleichzeitige Gabe von Bisoprolol und Insulin oder oraler Antidiabetika kann eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung zur Folge haben. Die Blockade der beta-adrenergen Rezeptoren kann die Symptome einer Hypoglykämie maskieren.
Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) einschliesslich Acetylsalicylsäure3 g/Tag
Wenn Cosyrel gleichzeitig mit NSAID (wie z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2 Hemmern und nicht-selektiven NSAID) verabreicht wird, kann eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Perindopril und Bisoprolol auftreten.
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und NSAID kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kalium-Blutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte insbesondere bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Behandlung und danach periodisch veranlasst werden.
Antihypertensiva und Vasodilatatoren
Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Vasodilatatoren (wie z.B. Nitroglycerin, andere Nitroderivate oder andere Vasodilatatoren) oder anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkendem Potenzial (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine) kann das Risiko der hypotensiven Wirkungen von Bisoprolol und Perindopril verstärken.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung gewisser Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks verursachen.
Die gleichzeitige Anwendung von Anästhetika mit Bisoprolol kann zu einer Abschwächung einer Reflextachykardie und einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen.
Sympathomimetika
Beta-Sympathomimetika (z.B. Isoprenalin, Dobutamin): Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen.
Sympathomimetika, welche beta- und alpha-adrenerge Rezeptoren aktivieren (z.B. Noradrenalin, Adrenalin): Die Kombination mit Bisoprolol kann die alpha-adrenerg-vermittelte gefässverengende Wirkung dieser Substanzen demaskieren, was zu einem Blutdruckanstieg und zur Exazerbation einer Schaufensterkrankheit (Claudicatio intermittens) führen kann. Es wird angenommen, dass diese Interaktionen häufiger mit nicht-selektiven Betablockern auftreten.
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.
In Verbindung mit Bisoprolol
Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Felodipin oder Amlodipin
Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Hypotonie erhöhen, und eine Risikoerhöhung für eine weitere Abnahme der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron)
Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden.
Parasympathomimetika
Die gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern und das Risiko einer Bradykardie erhöhen.
Topische Betablocker (z.B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung)
Die gleichzeitige Anwendung kann die systemischen Wirkungen von Bisoprolol potenzieren.
Herzwirksame Glykoside
Verlangsamung der Herzfrequenz, Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit.
Antiarrhythmika der Klasse I (z.B. Chinidin, Lidocain, Phenytoin)
Bei Behandlung von essentieller Hypertonie oder Angina pectoris: Sie können die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit potenzieren sowie die negativ inotrope Wirkung der Betablocker verstärken.
In Verbindung mit Perindopril
Baclofen
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Wenn nötig, Überwachung des Blutdrucks und Dosisanpassung des Antihypertensivums.
Nicht-kaliumsparende Diuretika
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders solche mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Der hypotensive Effekt kann reduziert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit Perindopril in niedrigen, schrittweise gesteigerten Dosen eingeleitet wird.
Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor dem Einsatz eines ACE-Hemmers abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wiederaufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, schrittweise ansteigender Dosierung eingeführt werden.
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden und vorher sollte die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden.
In jedem Fall muss die Nierenfunktion (Kreatinin-Blutspiegel) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.
Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton)
Bei Kombination von Eplerenon oder Spironolacton in einer Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern:
Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion von <40% und vorangegangener Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko für eine potenziell tödliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.
Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
Eine strenge Überwachung der Kalium- und Kreatinin-Blutspiegel wird empfohlen, im ersten Behandlungsmonat einmal wöchentlich, danach monatlich.
Kombinationen, die berücksichtigt werden sollen
In Verbindung mit Bisoprolol
Mefloquin
Erhöhtes Risiko einer Bradykardie.
Monoaminooxidase-Hemmer (ausser MAO-B-Hemmer)
Verstärkte hypotensive Wirkung von Betablockern, jedoch auch ein Risiko für hypertensive Krisen.
Ergotamin-Derivate
Zunahme peripherer vaskulärer Störungen.
In Verbindung mit Perindopril
Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)
Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhalten, besteht aufgrund der durch das Gliptin verursachten Aktivitätsverminderung der Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV), ein erhöhtes Risiko für Angioödeme.
Gold
Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium-Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Aufgrund der verfügbaren Daten über die verschiedenen Einzelkomponenten ist Cosyrel während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Bisoprolol
Bisoprolol übt pharmakologische Wirkungen aus, die für die Schwangerschaft und/oder den Fetus oder das Neugeborene schädlich sein können (Verminderung der Plazentadurchblutung verbunden mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder frühzeitiger Geburt), und es können beim Fetus oder Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Wenn die Behandlung mit Betablockern unumgänglich ist, sind beta-1-selektive Wirkstoffe zu bevorzugen.
Bisoprolol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn dies eindeutig erforderlich ist. Wenn die Verabreichung von Bisoprolol als notwendig erachtet wird, müssen die uteroplazentare Durchblutung und das fetale Wachstum überwacht werden. Bei schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Fetus müssen Therapiealternativen erwogen werden. Das Neugeborene muss aufmerksam überwacht werden.
Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des 1. Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als eindeutig erforderlich betrachtet wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer unverzüglich abgesetzt und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen hat (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe «Präklinische Daten»). Sollte eine Exposition mit einem ACE-Hemmer ab dem 2. Schwangerschaftstrimenon stattgefunden haben, werden Ultraschallkontrollen der Nierenfunktion und der Schädelknochen empfohlen. Neugeborene von Müttern, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, müssen hinsichtlich des Blutdrucks überwacht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Cosyrel wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
Es ist nicht bekannt, ob Bisoprolol in die menschliche Muttermilch übertritt. Es wird daher empfohlen, während der Anwendung von Bisoprolol nicht zu stillen.
Da keine Informationen zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Perindopril nicht empfohlen. Alternative Therapien mit gut etablierten Sicherheitsprofilen bei Anwendung in der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cosyrel hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Jedoch können bei bestimmten Patienten im Zusammenhang mit einer Hypotonie individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei einer Medikationsänderung sowie in Verbindung mit Alkohol.
Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen mit Bisoprolol sind: Kopfschmerzen, Benommenheit, Bradykardie, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz, Hypotonie, Kältegefühl in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Verstopfung, Asthenie und Müdigkeit.
Die am häufigsten in klinischen Studien gemeldeten und unter Perindopril beobachteten unerwünschten Wirkungen sind: Kopfschmerzen, Benommenheit, Vertigo, Parästhesien, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Verstopfung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Hautausschlag, Pruritus, Muskelkrämpfe und Asthenie.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden während klinischer Studien und/oder während der Anwendung nach Markteinführung mit Bisoprolol und Perindopril, einzeln gegeben, beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Bisoprolol
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: (allergische) Rhinitis.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression.
Selten: Albträume, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen**, Benommenheit**.
Selten: Synkope.
Augenerkrankungen
Selten: verminderter Tränenfluss (bei Trägern von Kontaktlinsen zu berücksichtigen).
Sehr selten: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Hörstörungen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie.
Häufig: Verschlimmerung der Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: AV-Überleitungsstörungen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie, Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten.
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Jucken, Hitzegefühl, Hautausschlag).
Sehr selten: Alopezie, Betablocker können eine Psoriasis auslösen, verschlimmern oder zu psoriasisähnlichem Ausschlag führen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Potenzstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Müdigkeit.
Untersuchungen
Selten: Leberenzymwerte erhöht, Triglyzeridwerte erhöht.
Perindopril
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: (allergische) Rhinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie*.
Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6PDH-Mangel.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie*, reversibel nach Absetzen der Behandlung, Hyponatriämie*.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen.
Sehr selten: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen**, Benommenheit**, Vertigo, Geschmacksstörungen, Parästhesie.
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen*, Tachykardie*.
Sehr selten: Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie.
Gelegentlich: Vaskulitis.
Sehr selten: Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Sehr selten: eosinophile Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Larynx (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Urtikaria, Photosensibilitätsreaktionen*, Pemphigoid*, Hyperhidrose.
Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
Sehr selten: Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe.
Gelegentlich: Arthralgie*, Myalgie*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Sehr selten: akute Niereninsuffizienz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Thoraxschmerzen*, Unwohlsein*, periphere Ödeme*, Fieber*.
Untersuchungen
Gelegentlich: Harnstoff-Blutspiegel erhöht*, Kreatinin-Blutspiegel erhöht*.
Selten: Leberenzymwerte erhöht, Bilirubin-Blutspiegel erhöht.
Sehr selten: Hämoglobin- und Hämatokritwerte vermindert.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Stürze*.
* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung gemeldet wurden (Spontanberichte), wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
** Diese Symptome treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind generell schwach und verschwinden innerhalb von 1-2 Wochen.
Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Die medizinischen Fachpersonen melden alle schweren oder neuen unerwünschten Wirkungen beim Pharmakovigilanzzentrum ihrer Region.

Überdosierung

Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von Cosyrel beim Menschen.
Bisoprolol
Symptome
In der Regel sind die am häufigsten zu erwartenden Anzeichen einer Betablocker-Überdosierung die folgenden: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Wenige Fälle von Überdosierung (maximal 2000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten, die an Hypertonie und/oder koronarer Herzerkrankung litten, wurden bisher gemeldet; alle Patienten zeigten eine Bradykardie und/oder Hypotonie und alle erholten sich. Grosse interindividuelle Schwankungen bestehen bezüglich der Empfindlichkeit gegenüber einer hohen Bisoprolol-Einzeldosis, wobei Patienten mit Herzinsuffizienz wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Daher ist es unbedingt erforderlich, bei diesen Patienten die Behandlung mit schrittweise ansteigenden Dosen einzuleiten.
Behandlung
Bei einer Überdosierung muss die Behandlung mit Bisoprolol beendet und eine unterstützende und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schliessen, dass Bisoprolol schlecht dialysierbar ist. Entsprechend den zu erwartenden pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol und den Empfehlungen für andere Betablocker sind im Falle einer klinischen Indikation die folgenden allgemeinen Massnahmen zu erwägen:
Bradykardie: Intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichendem Ansprechen kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere positiv chronotrop wirkende Substanz eingesetzt werden. In bestimmten Fällen kann ein transvenöser Herzschrittmacher notwendig sein.
Hypotonie: Intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und Vasokonstriktoren muss veranlasst werden. Auch intravenös verabreichtes Glucagon kann nützlich sein.
AV-Block (zweiten oder dritten Grades): Die Patienten sind aufmerksam zu überwachen und mit Isoprenalin-Infusionen oder durch Legen eines transvenösen Herzschrittmachers zu behandeln.
Akute Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz: Intravenöse Gabe von Diuretika, inotrop wirkenden Substanzen und Vasodilatatoren.
Bronchospasmus: Gabe von Bronchodilatatoren (Isoprenalin, Beta-2-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin).
Hypoglykämie: Intravenöse Gabe von Glucose.
Perindopril
Symptome
Es sind nur wenige Daten zur Überdosierung beim Menschen verfügbar. Die mit einer Überdosierung verbundenen Symptome können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten umfassen.
Behandlung
Die empfohlene Massnahme bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte sich der Patient hinlegen. Wenn verfügbar, kann auch eine intravenöse Infusion mit Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Klinische Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Blutspiegel sind kontinuierlich zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BX02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisoprolol-Kombination
Wirkungsmechanismus
Bisoprolol
Bisoprolol ist ein hochselektiver Blocker der beta-1-adrenergen Rezeptoren und besitzt keine intrinsische rezeptorstimulierende Aktivität und keine relevanten membranstabilisierenden Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den Beta-2-Rezeptoren in der glatten Bronchial- und Gefässmuskulatur sowie den an der Stoffwechselregulation beteiligten Beta-2-Rezeptoren auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes und der beta-2-vermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die Beta-1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kininase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid herbeiführt. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, was zu einer gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE auch zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit auch zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Dieser Mechanismus kann zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beitragen und ist zum Teil für gewisse unerwünschte Wirkungen (z.B. Husten) verantwortlich.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hemmung der ACE-Aktivität.
Pharmakodynamik
Bisoprolol
Bisoprolol hat keine bedeutsame negativ inotrope Wirkung.
Die maximale Wirkung von Bisoprolol tritt 3-4 Stunden nach Verabreichung ein. Aufgrund seiner Halbwertszeit von 10-12 Stunden erzielt Bisoprolol eine Wirkungsdauer von 24 Stunden.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird in der Regel nach 2 Wochen erreicht.
Bei akuter Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz setzt Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlagvolumen herab und vermindert dadurch das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Bei chronischer Anwendung nimmt der anfänglich erhöhte periphere Gefässwiderstand ab. Die Verminderung der Plasma-Reninaktivität wird als Wirkmechanismus postuliert, auf dem die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker basiert.
Bisoprolol reduziert die sympathoadrenerge Antwort durch eine Blockade der kardialen beta-adrenergen Rezeptoren. Dadurch kommt es zu einer Abnahme von Herzfrequenz und Kontraktilität und somit zu einer Verminderung des Sauerstoffverbrauches im Myokard, was bei Angina pectoris in Verbindung mit einer zugrunde liegenden koronaren Herzkrankheit die gewünschte Wirkung ist.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie; im Liegen wie im Stehen ist eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu beobachten.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bisoprolol
In die CIBIS-II-Studie wurden insgesamt 2647 Patienten eingeschlossen: 83% (n = 2202) gehörten der NYHA-Klasse III und 17% (n = 445) der NYHA-Klasse IV an. Die Patienten hatten eine stabile, symptomatische systolische Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion <35% bei der echokardiographischen Messung). Die Gesamtsterblichkeit wurde von 17,3% auf 11,8% gesenkt (relative Abnahme 34%). Zudem wurde eine Abnahme der Häufigkeit von plötzlichen Todesfällen (3,6% versus 6,3%, relative Abnahme 44%) und von Klinikeinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (12% versus 17,6%; relative Abnahme 36%) beobachtet. Schliesslich ergab sich eine signifikante Verbesserung des funktionellen Status der Patienten gemäss der NYHA-Klassifizierung. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase der Bisoprolol-Therapie wurden Klinikeinweisungen aufgrund von Bradykardie (0,53%), Hypotonie (0,23%) oder akuter Dekompensation (4,97%) erforderlich; dies war jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0%, 0,3% und 6,74%). Während der gesamten Studiendauer erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 Patienten in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Schlaganfall oder einen Schlaganfall mit nachfolgender Behinderung.
In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHI; NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤35% untersucht, die zuvor noch nie mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Antagonisten behandelt worden waren. Die Patienten wurden 6 bis 24 Monate lang mit einer Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt, nachdem sie eine 6-monatige Initialbehandlung mit entweder Bisoprolol oder Enalapril erhalten hatten.
Die Studie ergab eine tendenziell häufigere Verschlimmerung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn Bisoprolol während der 6-monatigen Initialtherapie eingesetzt worden war. Die Nichtunterlegenheit der Erstbehandlung mit Bisoprolol gegenüber der Erstbehandlung mit Enalapril konnte in der Per-Protocol-Analyse nicht gezeigt werden; aber die beiden Strategien zur Initialbehandlung von chronischer Herzinsuffizienz führten bis zum Ende der Studie zu einer vergleichbaren Häufigkeit des kombinierten primären Endpunkts (Tod und Klinikeinweisung) (32,4% in der Gruppe mit Bisoprolol als Initialbehandlung versus 33,1% in der Gruppe mit Enalapril als Initialbehandlung, bezogen auf die Per-Protocol-Population). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie; im Liegen wie im Stehen ist eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu beobachten.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal/Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die Kombination mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Herzinsuffizienz
Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:
·einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,
·eine Verminderung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,
·eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eine Verbesserung des Herzindex.
In vergleichenden Studien war die erste Verabreichung von 2,5 mg Perindopril Arginin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Senkung des Blutdrucks verbunden.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten erhielten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation erfahren. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit 8 mg Perindopril (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, KI 95% [9,4; 28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion um 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 22,4% (KI 95% [12,0; 31,6] – p <0,001) beim primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Bei einer Untergruppe von Patienten der EUROPA Studie, definiert in einer Post-Hoc-Analyse, die mit Betablockern behandelt wurden, zeigte die Gabe von Perindopril zusätzlich zum Beta-Blocker (n = 3789) verglichen mit der Gabe von Beta-Blocker ohne Perindopril (n = 3745) eine signifikante absolute Reduktion um 2,2% (relative Risikoreduktion von 24%, KI 95% [9,5; 36,4]) beim kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS); Daten klinischer Studien
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die ONTARGET-Studie wurde bei Patienten, die eine Anamnese kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden hatten, durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Niereninsuffizienz und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, und auch signifikante (schwere oder nicht schwere) unerwünschte Wirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.

Pharmakokinetik

Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Bisoprolol und Perindopril aus Cosyrel unterscheiden sich nicht signifikant gegenüber Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Bisoprolol und Perindopril bei separater Einnahme in der Monotherapie.
Bisoprolol
Absorption
Bisoprolol wird nahezu vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, und aufgrund des geringen hepatischen First-Pass-Effekts (etwa 10%) resultiert bei oraler Anwendung eine Bioverfügbarkeit von etwa 90%, die unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist. Im Dosierungsbereich zwischen 5 und 20 mg ist die Kinetik linear.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.
Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol trotz relativ niedriger Bindungsrate an Plasmaproteine ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Bisoprolol 3,2 ± 0,2 l/kg Körpergewicht. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist also unabhängig von seiner Proteinbindungsrate. Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen, die auf einer Kompetition um die Proteinbindungsstelle von Bisoprolol im Plasma beruhen, sind infolgedessen unwahrscheinlich.
Bisoprolol ist liquorgängig. Seine Konzentration im Liquor cerebrospinalis entspricht ungefähr jener des freien, ungebundenen Anteils im Plasma. Aufgrund von Daten aus Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
Im Tierversuch passiert Bisoprolol die Plazentaschranke nur in geringem Ausmass, sodass die Konzentration in den Feten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
Die Ausscheidungsrate von Bisoprolol in die Muttermilch ist noch nicht direkt bei Frauen bestimmt worden. Im Tierversuch betrug sie maximal 2% der verabreichten Dosis.
Metabolismus und Elimination
Bisoprolol wird über zwei Wege eliminiert. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die anschliessend über die Nieren ausgeschieden werden. Die verbleibenden 50% werden in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance beträgt etwa 15 l/h. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 10-12 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Leberzirrhose aller Stadien kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher nur im Terminalstadium einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) oder Leberinsuffizienz anzuraten. Bei diesen Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/d nicht überschritten werden.
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bisher nicht untersucht. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III) sind die Plasmaspiegel von Bisoprolol höher und die Halbwertszeit ist im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert. Bei einer täglichen Dosis von 10 mg beträgt die Spitzenkonzentration im Plasma unter Steady-State-Bedingungen 64 ± 21 ng/ml und die Halbwertszeit 17 ± 5 Stunden.
Perindopril
Absorption
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration ist innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Distribution
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an das Angiotensin Converting Enzyme, liegt bei 20%, wobei sie konzentrationsabhängig ist.
Metabolismus
Perindopril ist ein Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch die Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril einmal täglich morgens vor der Mahlzeit oral eingenommen werden.
Elimination
Perindoprilat wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Linearität
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmakonzentration nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Ausmass der Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance) ist anzustreben.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Bisoprolol
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben die präklinischen Daten keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte Bisoprolol keine Wirkung auf die Fertilität oder andere allgemeine Reproduktionsparameter.
Wie andere Beta-Blocker hatte Bisoprolol in hoher Dosierung toxische Wirkungen auf das Muttertier (herabgesetzte Nahrungsaufnahme, Gewichtsabnahme) und auf den Embryo/Fetus (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber es zeigte keine teratogene Wirkung.
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wo reversible Schädigungen beobachtet wurden.
In In-vitro- und In-vivo-Studien wurden keine mutagenen Effekte beobachtet.
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65904 Swissmedic.

Packungen

Cosyrel 5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: Packungen zu 30 oder 90 (3× 30) [B]
Cosyrel 5 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: Packungen zu 30 oder 90 (3× 30) [B]
Cosyrel 10 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: Packungen zu 30 oder 90 (3× 30) [B]
Cosyrel 10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: Packungen zu 30 oder 90 (3× 30) [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

Februar 2017.

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