Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 8956 Patienten in verblindeten und offenen klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis und anderen Indikationen mit Taltz behandelt. Hiervon hatten 6385 Patienten Taltz über mindestens ein Jahr hinweg erhalten, was kumulativ einer Exposition von 19'833 erwachsenen Patientenjahren und 207 pädiatrischen Patientenjahren (196 pädiatrische Patienten) entspricht.
Erwachsene
Bei Plaque-Psoriasis in Erwachsenen wurden insgesamt 3119 Patienten in klinischen Studien untersucht (2328 Patienten mit Ixekizumab).
Bei Psoriasis-Arthritis in Erwachsenen wurden insgesamt 678 Patienten in klinischen Studien untersucht (454 Patienten mit Ixekizumab).
Bei radiographischen und nicht-radiographischen axialen Spondyloarthritis wurden insgesamt 868 Patienten in klinischen Studien untersucht (574 Patienten mit Ixekizumab).
Das beobachtete Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt werden, stimmt insgesamt mit demjenigen bei Erwachsenen überein (siehe separaten Abschnitt zur Pädiatrie).
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitis und Pharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
Liste der unerwünschten Wirkungen in placebo-kontrollierten klinischen Studien (Phase III, integrierte Daten aus den Indikationen Plaque Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, und axiale Spondyloarthritis) und Meldungen nach Markteinführung
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000) und «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (13.4% mit Q2W und 13.5% mit Q4W).
Häufig: Tinea Infektion.
Gelegentlich: Influenza, Rhinitis, orale Candidiasis, Konjunktivitis.
Selten: oesophagale Candidiasis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Thrombozytopenie.
Störungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaxie (Angioödem, Larynxödem, Urtikaria).
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: oropharyngeale Schmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Diarrhö.
Gelegentlich: Morbus Crohn, Colitis ulzerosa (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberenzyme.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18.2% mit Q2W und 13.7% mit Q4W).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Erythem und Schmerzen. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
Infektionen
Die Mehrzahl der Infektionen bestand aus nicht-schwerwiegenden und leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen wie Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die einen Therapieabbruch nicht erforderlich machten.
In den placebokontrollierten Phasen III klinischen Studien bei Plaque Psoriasis in Erwachsenen (insgesamt wurden 2328 Patienten mit Taltz und 791 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen behandelt) wurden Infektionen bei 27.2 % der Patienten unter Taltz im Vergleich zu 22.9 % der Patienten unter Placebo berichtet.
Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0.6 %) der Patienten unter Taltz und bei 3 (0.4 %) der Patienten unter Placebo auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Infektionen zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die von mehr als 1 Patient der gesamten Ixekizumab-Gruppe berichtet wurden, waren Cellulitis (n = 3), Appendizitis (n = 2) und Erysipel (n = 2). Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund eines mit Infektionen zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses abbrach, war in der gesamten Ixekizumab-Gruppe (8 Patienten [0.3 %]) und in der Placebo-Gruppe (2 Patienten [0.3 %]) ähnlich.
Übereinstimmend mit dem Wirkmechanismus zeigte sich ein Anstieg oraler Candidiasis und mit einer Ausnahme waren alle Fälle von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Es wurde über keine SAE oder Therapieabbrüche aufgrund von Candidiasis berichtet.
Über die gesamte Behandlungsdauer wurden Infektionen bei 52.8 % der Patienten unter Taltz berichtet (46.9 pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende Infektionen wurden von 1.6 % der Patienten unter Taltz berichtet (1.5 pro 100 Patientenjahre).
Neutropenie und Thrombozytopenie
In Plaque-Psoriasis Studien entwickelten 9 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie. Ein solcher Grad der Neutropenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.
0.1 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. Im Allgemeinen erforderte die Neutropenie kein Absetzen von Taltz.
3 % der mit Taltz behandelten Patienten mit einem normalen Ausgangswert der Thrombozytenzahl zeigten eine Verminderung dieser Zahl auf Werte zwischen 75'000 und 150'000 Zellen/mm³. Die Thrombozytopenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.
Die Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie in den klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis ist mit der bei Plaque-Psoriasis-Studien beobachteten Häufigkeit vergleichbar.
Sicherheit im Vergleich zu Etanercept
In den 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien UNCOVER-2 und UNCOVER-3 waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowohl für Taltz als auch für Etanercept 1.9% und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 1.2% für Etanercept und 2% für Taltz. Die Infektionsrate war 21.5% für Etanercept und 26% für Taltz wobei der Schweregrad für die meisten Ereignisse mild bis mässig war. Die Rate für schwere Infektionen lag bei Etanercept bei 0.4% und bei Taltz bei 0.5%.
Pädiatrie
Insgesamt stimmt das Sicherheitsprofil, das bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt werden mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis überein, mit Ausnahme folgender unerwünschter Wirkungen, die im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet wurden, oder aber spezifisch bei Kindern und Jugendlichen auftraten:
Infektionen und Infestationen
Häufig: Influenza, Konjunktivitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Störungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (Bronchospasmus, Dermatitis, Rash).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Fieber.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
In der pädiatrischen Studie in 114 Patienten im Alter von 6-17 mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis entwickelten 8.8 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie, welche weiterbestehen, fluktuieren oder transient auftreten können.
0.9 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. In der pädiatrischen Studie wurde Taltz bei keinem Patienten wegen Neutropenie abgesetzt.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In der pädiatrischen Studie traten während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums bei 5.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Alle Überempfindlichkeitsreaktionen waren nichtanaphylaktischer Natur.
Entzündliche Darmerkrankungen.
Entzündliche Darmerkrankungen wurden bei pädiatrischen Patienten gelegentlich beobachtet und waren jedoch häufiger als bei Erwachsenen.
In der pädiatrischen Studie trat während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums ein Morbus Crohn bei 0.9% der Patienten in der Taltz-Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Über die Gesamtlaufzeit der pädiatrischen Studie (Placebo-kontrollierte Phase und Erhaltungstherapie Phase) trat ein Morbus Crohn bei insgesamt 4 mit Taltz behandelten Probanden (2.0%) auf.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der pädiatrischen Plaque-Psoriasis Studie traten, während des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, bei 12.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Reaktionen an der injektionsstelle auf. Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Schmerzen und Erythem. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
Immunogenität
Etwa 9 – 17 % der mit der empfohlenen Taltz Dosis behandelten Plaque-Psoriasis erwachsenen Patienten entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, bei der Mehrzahl waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Etwa 1 % der mit Taltz behandelten Patienten hatten jedoch bestätigte, neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden waren.
Von den pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 12 Wochen behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18%) Antikörper gegen den Wirkstoff. Bei ungefähr der Hälfte waren die Titer niedrig, und 5 Patienten (4%) hatten bestätigte neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen verbunden waren. Es gab keinen Zusammenhang mit klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
Von den Psoriasis-Arthritis Patienten, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten 11% Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies, und 8% hatten nachweislich neutralisierende Antikörper. Die Häufigkeit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und neutralisierenden Antikörpern betrug 15.4% bzw. 10.3% in der Gruppe ohne gleichzeitige Gabe von cDMARDs gegenüber 9.0% bzw. 6.0% in der Gruppe, die Ixekizumab in Kombination mit cDMARDs erhielt. Es konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern und einem Einfluss auf die Wirkstoffkonzentration oder die Wirksamkeit beobachtet werden.
Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema behandelt wurden, entwickelten bis Woche 16 und Woche 52 10 Patienten (5.2%) bzw. 23 Patienten (11.9 %) Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies; 3 Patienten (1.5%) hatten neutralisierende Antikörper bis Woche 16, und keine neuen Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper zwischen Woche 16 und Woche 52. Bei einigen Antikörper gegen den Wirkstoff-positiven Patienten wurden tendenziell niedrigere Talspiegel beobachtet.
Bei Patienten mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten 5 Patienten (8.9%) Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon alle einen niedrigen Titer aufwiesen; kein Patient hatte neutralisierende Antikörper. Es konnte kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und einem Einfluss auf die Wirksamkeit oder die Sicherheit beobachtet werden.
Bei allen Indikationen, wurde ein Zusammenhang zwischen Immunogenität und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen nicht festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.