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Fachinformation zu Dutasterid Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Dutasteridum.
Hilfsstoffe: Antiox.: E 321, Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichgelatinekapseln zu 0,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dutasterid Spirig HC ist als Monotherapie oder in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin indiziert zur Behandlung und Vorbeugung der Progression einer benignen Prostatahyperplasie (BPH). Dutasterid Spirig HC reduziert die Grösse der Prostata, verbessert den Harnfluss, senkt das Risiko einer akuten Harnretention (acute urinary retention, AUR) und vermindert die Notwendigkeit von BPH-bedingten Operationen.

Dosierung/Anwendung

Dutasterid Spirig HC kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Weichgelatinekapseln sollten ganz geschluckt und nicht zerkaut oder anderweitig geöffnet werden, da der Kapselinhalt zu einer Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut führen kann.
Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 1 Weichgelatinekapsel (0,5 mg).Obwohl eine Besserung bereits frühzeitig auftreten kann, ist eine mindestens 6-monatige Behandlung erforderlich, um einschätzen zu können, ob der Patient zufriedenstellend auf die Behandlung anspricht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid Spirig HC ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht anzuwenden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombination von Dutasterid und Tamsulosin
Bei der Kombinationstherapie ist keine Dosisanpassung von Dutasterid erforderlich (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Es ist jedoch zu beachten, dass Tamsulosin bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert ist.
Kinder und Jugendliche
Dutasterid Spirig HC ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
·Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.
Vor der Einleitung einer Dutasterid Spirig HC Therapie sollten eine rektal-digitale Untersuchung sowie andere Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Therapie in regelmässigen Abständen wiederholt werden.
Prostatakarzinom:
Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Dutasterid Spirig HC einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.
Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA):
Der PSA-Serumspiegel stellt einen wichtigen Parameter zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms dar. Eine Behandlung mit Dutasterid führt nach 6 Monaten zu einer durchschnittlichen Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (mit grossen inter-individuellen Schwankungen, Standardabweichung 30%). Daher schliessen PSA-Spiegel im Normbereich bei Patienten, welche Dutasterid einnehmen, ein Prostatakarzinom nicht aus.
Nach sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Dutasterid bestimmten PSA-Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.
Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten auf die Ausgangswerte an.
Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter Dutasterid unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Dutasterid-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich.
Mammakarzinom:
Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.
Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.
Fertilität:
In einer Fertilitätsstudie an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei der Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).
Leberinsuffizienz:
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Dutasterid bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Absetzen von Dutasterid Spirig HC:
Beim Absetzen von Dutasterid Spirig HC kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten einer symptomatischen BPH überwacht werden.
Hautkontakt mit dem Kapselinhalt:
Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln vermieden werden. Bei einem Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Dutasterid Weichgelatinekapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Besondere Warnhinweise zur Kombinationstherapie von Dutasterid mit einem Alphablocker
Kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen:
In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.
In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1,05; 95%-KI 0,71–1,57), akute Myokardinfarkte (RR 1,00; 95%-KI 0,77–1,30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1,20; 95%-KI 0,88–1,64).
Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem:
Bei der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin kam es im Vergleich zu einer Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie vor allem zu Therapiebeginn (d.h. während der ersten 6-12 Monate) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust». In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).

Interaktionen

Dutasterid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten Sicherheitsbereichs als klinisch nicht relevant angesehen, daher ist auch keine Dosisanpassung empfohlen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und bewirkte in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.
Dutasterid verdrängte in vitro Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt.
In den klinischen Interaktionsstudien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Dutasterid Spirig HC ist bei Frauen kontraindiziert.
Schwangerschaft
5α-Reduktase-Hemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien männlicher Feten hemmen.
Da Dutasterid über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Weichgelatinekapseln) vermieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus geschädigt werden kann, wenn seine Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Mannes in Kontakt kommt.
Stillzeit
Es ist unbekannt, ob Dutasterid beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Aufgrund der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dutasterid sind bei der Behandlung mit Dutasterid Spirig HC keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zur Bedienung von Maschinen zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dutasterid wurde in drei placebokontrollierten Phase III-Studien an insgesamt n=2'167 Patienten untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Neoplasmen
Nicht bekannt: Mammakarzinom beim Mann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich Rash, Pruritus, Urtikaria, lokalisierten Ödemen und Angioödem).
Psychiatrische Störungen
Häufig: Nachlassen der Libido.
Sehr selten: Depressive Verstimmung.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Impotenz, Ejakulationsstörungen, Gynäkomastie, Druckempfindlichkeit der Brust.
Sehr selten: Hodenschmerzen und -schwellungen.
Nicht bekannt: anhaltende sexuelle Funktionsstörungen (wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und reduzierte Libido) auch nach Absetzen der Therapie.

Überdosierung

Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich mit der empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04CB02
Wirkmechanismus
Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.
Dutasterid Spirig HC reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.
Wirkungen auf DHT/Testosteron
Der maximale Effekt von Dutasterid Spirig HC im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid Spirig HC (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach dem Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.
Klinische Wirksamkeit
Monotherapie mit Dutasterid
Die klinische Wirksamkeit von Dutasterid (0,5 mg/Tag) resp. Placebo wurde im Rahmen von drei placebokontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien an 4'325 BPH-Patienten mit einer Prostatagrösse ≥30 cm3 und einem PSA-Wert im Bereich zwischen 1,5 und 10 ng/ml über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht.
Die Resultate dieser Studien zeigten für Dutasterid gegenüber Placebo (1) eine Reduktion des Risikos eines akuten Harnverhalts sowie der Notwendigkeit für operative Eingriffe, (2) eine statistisch signifikante Zunahme des maximalen Harnflusses (Qmax), (3) eine ebenfalls statistisch signifikante Besserung der Symptomatik im unteren Harntrakt (lower urinary tract symptoms, LUTS) sowie (4) eine Reduktion des Prostatavolumens.
LUTS
Eine signifikante Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten unter Dutasterid im Vergleich zu Placebo zeigte sich erstmals nach 6 Monaten (p<0,001). Die Symptomatik besserte sich auch danach fortlaufend bis zum Monat 24.
Qmax (maximaler Harnfluss)
Qmax stieg über 24 Monate kontinuierlich an; bereits nach einem Monat war ein signifikanter Anstieg des Qmax-Wertes festzustellen. Nach 2 Jahren hatte die Qmax unter Dutasterid im Mittel um 2,4 ml/sec zugenommen (von 10,1 ml/sec Baseline auf 12,5 ml/sec) im Vergleich zu einer mittleren Zunahme um 0,8 ml/sec (von 10,4 ml/sec auf 11,2 ml/sec) in der Placebogruppe.
Akuter Harnverhalt und chirurgische Eingriffe
Nach zweijähriger Behandlung betrug die Häufigkeit eines akuten Harnverhalts 4,2% in der Placebogruppe gegenüber 1,8% in der Dutasterid-Gruppe. Dies entspricht einer Risiko-Reduktion um 57% (95% CI: 38%-71%) und war statistisch signifikant (p<0,001).
Der Bedarf für einen chirurgischen Eingriff nach zweijähriger Behandlung betrug 4,1% in der Placebogruppe und 2,2% in der Dutasterid-Gruppe. Dies entspricht einer Risiko-Reduktion um 48% (95% CI: 26-63%) und war ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001).
Prostatavolumen
Eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens war bereits einen Monat nach Therapiebeginn und auch noch nach 24 Monaten zu erkennen (p<0,001). Dutasterid bewirkte nach 12 Monaten eine mittlere Reduktion des Prostatavolumens um 23,6% (von 54,9 cm3 Baseline auf 42,1 cm3) gegenüber 0,5% in der Placebogruppe (von 54,0 cm3 auf 53,7 cm3). Die Verringerung des Prostatavolumens war von einer zunehmenden Besserung der Symptomatik begleitet.
Kombinationstherapie von Dutasterid und Tamsulosin
Dutasterid (0,5 mg/Tag), Tamsulosin (0,4 mg/Tag) und die Kombination von Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9% -41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie. Die Befunde für die Sekundärendpunkte (International Prostate Symptom Score, maximaler Harnfluss) waren hierzu konsistent (zu weiteren Einzelheiten siehe Fachinformation des Kombinationspräparates Dutasterid/Tamsulosin).
Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.
Klinische Sicherheit:
Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)
In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (REDUCE-Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.
Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinomes in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.
In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).
Über einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.
Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.
Mammakarzinom
In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinflusst.
Steady State
Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.
In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
Distribution
Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).
Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. im Durchschnitt bei 11,5% des Serumspiegels.
Metabolismus
Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.
Elimination
5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.
Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3-5 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung des Serumspiegels nicht zu erwarten.
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität
Die Resultate der Mutagenitätstests deuten darauf hin, dass Dutasterid nicht genotoxisch ist.
Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen hoher Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher vermutlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.
Es wurden keine präklinischen Studien zur kombinierten Anwendung von Dutasterid mit Tamsulosin durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Dutasterid führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.
Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66071 (Swissmedic).

Packungen

Weichgelatinekapseln zu 0,5 mg: 30 und 90 (B)

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.

Stand der Information

Juni 2017.

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