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Fachinformation zu DARZALEX®:Janssen-Cilag AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Daratumumab.
Hilfsstoffe: Essigsäure 99%, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ) - Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
DARZALEX ist erhältlich als farblos bis gelbes, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.
Jeder ml enthält 20 mg Daratumumab.
5 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 100 mg Daratumumab.
20 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 400 mg Daratumumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DARZALEX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion sollte von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid (Dosierungsschema mit vierwöchentlichen Dosierzyklen)
Erwachsene (18 Jahre und älter)
Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion (siehe «Verabreichung» unten) gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Lenalidomid mit vierwöchentlichen Dosierzyklen

Wochen

Dosierungsschema

Wochen 1 bis 8

Wöchentlich (Total 8 Dosen)

Wochen 9 bis 24a

Alle zwei Wochen (Total 8 Dosen)

Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb

Alle 4 Wochen

a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen)
Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2.
Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX mit dreiwöchentlichen Dosierzyklen

Wochen

Dosierungsschema

Wochen 1 bis 9

Wöchentlich (Total 9 Dosen)

Wochen 10 bis 24a

Alle drei Wochen (Total 5 Dosen)

Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb

Alle vier Wochen

a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.
Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
Dosisanpassungen
Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.
Empfohlene Begleitmedikationen
Prämedikation
Um das Risiko von IRRs zu vermindern, soll allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Prämedikation verabreicht werden:
·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).Kombinationstherapie:Verabreichung von 20 mg Dexamethason vor jeder DARZALEX-Infusion (siehe «Klinische Studien»).Vor der ersten DARZALEX-Infusion wird Dexamethason intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden.
·Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol oral).
·Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oral oder intravenös oder äquivalent).
Postmedikation
Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Infusion folgende Postmedikation verabreicht werden:
Monotherapie:
Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX-Infusion (beginnend am Tag nach der Infusion).
Kombinationstherapie:
Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX-Infusion ist in Betracht zu ziehen.
Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX-Infusion im Rahmen der Therapie ein Kortikosteroid (z.B. Dexamethason) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Infusion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Studien»).
Zusätzlich sollte bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
diatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Ältere Patienten
Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 45% ≥65 Jahre) alt.
Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d.h. 49% ≥65 Jahre) alt. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngeren Patienten keine wesentlichen Unterschiede festgestellt.
Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
Einschränkung der Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-PK-Analysen sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Verabreichung
DARZALEX wird nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 0.9% als intravenöse Infusion verabreicht. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung».
Nach der Verdünnung sollte die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 3 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 3 kann bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde in Betracht gezogen werden.
Tabelle 3: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX

 

Verdünnungs-Volumen

Initiale Infusionsrate (erste Stunde)

Erhöhungsschritte der Infusionsratea

Maximale Infusionsrate

Erste Infusion

1000 ml

50 ml/Stunde

50 ml/Stunde jede Stunde

200 ml/Stunde

Zweite Infusionb

500 ml

50 ml/Stunde

50 ml/Stunde jede Stunde

200 ml/Stunde

Nachfolgende Infusionenc

500 ml

100 ml/Stunde

50 ml/Stunde jede Stunde

200 ml/Stunde

a Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate nur bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen in Betracht ziehen.
b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml sollte nur dann verwendet werden, wenn in den ersten 3 Stunden der ersten Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls unter Verwendung eines Verdünnungsvolumens von 1000 ml und unter Einhaltung der Anweisungen für die erste Infusion fortfahren.
c Bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab der dritten Infusion) nur dann eine modifizierte initiale Infusionsrate verwenden, wenn bei einer Endinfusionsrate von ≥100 ml/Stunde bei den ersten zwei Infusionen keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls nach den Anweisungen für die zweite Infusion vorgehen.
Management von infusionsbedingten Reaktionen
Um das Risiko von IRRs zu verringern, soll vor der Infusion von DARZALEX eine Prämedikation erfolgen.
Beim Auftreten von IRRs jeden Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion sofort unterbrochen und die Symptome bekämpft werden.
Das Management von IRRs kann überdies eine Reduktion der Infusionsrate oder den Abbruch der DARZALEX-Behandlung, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Grad 1-2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maximum 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 3).
·Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 3). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
·Grad 4 (lebensbedrohlich): Die DARZALEX-Behandlung muss endgültig abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen
DARZALEX kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen. Die Patienten sind während der gesamten Dauer der Infusion und auch im Zeitraum danach zu überwachen.
Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet.
Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Infusion auf und waren Grad 1-2. 4% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Schwere Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem und Lungenödem traten auf. Die häufigsten Symptome waren verstopfte Nase, Husten, Halsreizung sowie auch Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus und Hypotonie. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und falls erforderlich, medikamentöse Behandlung/unterstützende Massnahmen einzuleiten. Bei Patienten mit Reaktionen vom Grad 1, 2 oder 3 ist die Infusionsrate bei Wiederaufnahme der Infusion zu reduzieren. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen (Grad 4) IRR ist die Gabe von DARZALEX endgültig zu beenden und eine angemessene Notfallversorgung durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Neutropenie/Thrombozytopenie
DARZALEX kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.
Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es sollte beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).
Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus
Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.

Interaktionen

Klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Pomalidomid, Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Bortezomib ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen DARZALEX und diesen Kombinationstherapien.
Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays
Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Studien»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potentiellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.
Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Für die Beurteilung potentieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

DARZALEX hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit (Fatigue) wurde jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 820 Patienten mit multiplem Myelom, einschliesslich 526 Patienten aus 2 aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Patienten DARZALEX in Kombination entweder mit Lenalidomid (DRd, n=283; Studie MMY3003) oder Bortezomib (DVd, n=243; Studie MMY3004) erhielten, und 5 klinischen Open-Label-Studien, in denen die Patienten DARZALEX entweder in Kombination mit Pomalidomid (DPd, n=103; Studie MMY1001), in Kombination mit Lenalidomid (n=35), oder als Monotherapie (n=156) erhielten.
Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Muskelspasmen, Pyrexie, Husten, Dyspnoe, Neuropenie, Thrombozytopenie und Infektion der oberen Atemwege. Zusätzlich wurden bei Kombination mit Bortezomib häufig periphere Ödeme und periphere sensorische Neuropathie gemeldet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Pyrexie, Diarrhö und Vorhofflimmern.
Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pneumonie (16%), Infektion der oberen Atemwege (52%).
Häufig: Influenza.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (44%), Lymphopenie (10%), Thrombozytopenie (37%), Anämie (31%).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion (berichtet nach der Marktzulassung)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (20%), Kopfschmerzen (13%).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (Kein Grad 4, 31%), Dyspnoe (Kein Grad 4, 22%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (22%), Obstipation (15%), Erbrechen (15%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelspasmen (18%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (34%), Pyrexie (20%), Schüttelfrost (10%), periphere Ödem (19%).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (48%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=820) betrug die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen jeden Schweregrades 46% bei der ersten Infusion von DARZALEX, 2% bei der zweiten Infusion und 3% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten bei der zweiten oder bei nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,4 Stunden (Bereich: 0.02 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 42%. Die mediane Infusionsdauer der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war 7,0, 4,3 bzw. 3,5 Stunden.
Schwere (Grad 3) infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen (jeden Schweregrades, ≥5%) waren verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit.
Infektion
Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen berichtet (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. Therapieabbrüche wurden bei 2 bis 5% der Patienten berichtet. Tödliche Infektionen, primär Pneumonie und Sepsis, wurden bei 0,8 bis 2% der Patienten berichtet.
Hämolyse
Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen
Es liegt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien vor. Dosen von bis zu 24 mg/kg wurden in einer klinischen Studie intravenös verabreicht.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC24
Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten daraufhin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
Immunogenität
Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n= 299) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 (0.7%) der Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.
Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Klinische Studien
Kombinationstherapie mit Lenalidomid
Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18.5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert; 286 wurden dem DRd-Arm und 283 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren ähnlich zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm. Das mediane Patientenalter betrug 65 Jahre (Spanne 34 bis 89 Jahre), 11% waren ≥75 Jahre, 59% waren männlich; 69% waren Kaukasier, 18% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 1 frühere Therapielinie erhalten. 63% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrheit der Patienten (86%) hatte früher einen Proteasomen-Inhibitor (PI) erhalten, 55% der Patienten hatten früher einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) erhalten, einschliesslich 18% Patienten mit früherer Lenalidomid-Therapie, und 44% der Patienten hatten früher sowohl einen PI als auch einen IMiD erhalten. Vor Studienbeginn waren 27% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie. 18% der Patienten waren nur gegenüber einem alleinigen PI refraktär und 21% waren refraktär gegenüber Bortezomib.
Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
Die Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18.4 Monate (Hazard Ratio [HR]=0.37; 95% KI: 0.27, 0.52; p<0.0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.
Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.
Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13.5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.64 (95% KI: 0.40, 1.01) und die Anzahl der Sterbefälle war im DRd-Arm niedriger (30/286) als im Rd-Arm (45/283). Die Rate des 18-Monats-OS betrug 86% (95% KI: 79.9, 90.5) für Patienten im DRd-Arm versus 76% (95% KI: 79.9, 90.5) im Rd-Arm.
Kombinationstherapie mit Bortezomib
Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd). Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18.5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
Insgesamt 498 Patienten wurden randomisiert; 251 wurden dem DVd-Arm und 247 dem Vd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm waren ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 30 bis 88 Jahre), 12% waren ≥75 Jahre, 57% waren männlich; 87% waren Kaukasier, 5% Asiaten und 4% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 2 frühere Therapielinien erhalten, und 61% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten früher einen PI erhalten (66% davon hatten Bortezomib erhalten) und 76% der Patienten hatten einen IMiD erhalten (42% davon hatten Lenalidomid erhalten). Vor Studienbeginn waren 32% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, und die Prozentsätze von Patienten, die gegenüber irgendeiner spezifischen früheren Therapie refraktär waren, waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Dreiunddreissig Prozent (33%) der Patienten waren gegenüber einem alleinigen IMiD refraktär und 28% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
Die Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7.2 Monate (HR [95% KI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-Wert <0.0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
Das Gesamtansprechen im DVd-Arm betrug 82,9% und im Vd-Arm 63,2%. Im DVd-Arm erzielten 4,6% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 2,1% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 14,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 6,8% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 40,0% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 20,1% der Patienten im Vd-Arm.
Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7.4 Monaten (95% KI: 0.0, 14.9) betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0.77 (95% KI: 0.74, 1.26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71.8, 89.1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74.7, 87.3) im Vd-Arm.
Monotherapie
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX-Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, deren frühere Therapie einen Proteasomen-Inhibitor (PI) und einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) beinhaltet hatte, wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.
In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63.5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29.2%; 95% KI: 20.8, 38.9) ermittelt. 3 Patienten (2.8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9.4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17.0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34.0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1.0 Monat (Spanne 0.9-5.6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7.4 Monate (95% KI: 5.5, nicht schätzbar).
Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14.7 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 17.5 Monate (95% KI: 13.7; nicht schätzbar)
In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 44 bis 76 Jahre), 64% waren männlich und 76% waren kaukasisch. Die Patienten in der Studie hatten in Median 4 frühere Therapielinien erhalten. 74% der Patienten hatten eine frühere ASCT erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (100%), Lenalidomid (95%), Pomalidomid (36%) und Carfilzomib (19%). Vor Studienbeginn waren 76% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 64% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 60% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 36% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 17% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0.5 bis 3.2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5.6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15.2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19.9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.
Kardiale Elektrophysiologie
Daratumumab geht als grosses Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie (Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg) untersucht. Lineare gemischte PK-PD-Analysen zeigten keinen grossen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. grösser als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an, und das Verteilungsvolumen entsprach einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4.3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410.3) Mikrogramm/ml, ungefähr 2.9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331.5) Mikrogramm/ml.
Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1.6 (0.5). Der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 56.98 (18.07) ml/kg.
Aufgrund der Populations-PK-Analyse der DARZALEX-Monotherapie wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.
Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse wurde durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom aus vier klinischen Studien, in denen sie Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (694 Patienten, von denen 684 Daratumumab in der Dosierung von 16 mg/kg erhielten). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Der geschätzte Mittelwert (SD) der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 23 (12) Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Gemäss Populations-PK-Analyse bei Patienten, die eine Monotherapie erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-84 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=127) und älteren (Alter ≥65 Jahre, n=96) Patienten.
Ähnlich wie bei der Monotherapie wurde in den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, kein klinisch bedeutsamer Einfluss des Alters auf die Daratumumab-Exposition beobachtet.
Das Geschlecht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Daratumumab-Exposition in den beiden Populations-PK-Analysen.
Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie erhielten, wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt: Sie umfasste 71 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 78 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 68 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 6 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereininsuffizienz (CRCL <30 ml/Min.). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Zusätzliche Populations-PK-Analysen bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, zeigten ebenfalls keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, n=264; mittelgradig, n=166; schwer, n=12) und solchen mit normaler Nierenfunktion (n=251).
Einschränkung der Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt.
Die Populations-PK-Analyse von mit Daratumumab-Monotherapie behandelten Patienten umfasste 189 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 34 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1.0× bis 1.5× ULN oder AST>ULN). Zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Eine zusätzliche Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, umfasste 598 Patienten mit normaler Leberfunktion, 83 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und 5 Patienten mit mittelgradig (TB >1.5× bis 3.0× ULN), oder schwer (TB >3.0× ULN) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf der Populations-PK-Analyse der Daratumumab-Monotherapie war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n = 197) und nicht-weissen (n = 26) Patienten. In einer zusätzlichen Populations-PK-Analyse bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab mit verschiedenen Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ebenfalls ähnlich zwischen weissen (n = 558) und nicht-weissen (n = 136) Patienten.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Mutagenität
Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt.
Fortpflanzungstoxikologie
Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Verdünnung:
Da Daratumumab-Lösungen kein Konservierungsmittel enthalten, sollten sie sofort verwendet werden.
Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2 – 8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15- 25 °C) und Raumlicht.
Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Für die Lagerung des verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
Die Infusionslösung muss unter Einhaltung aseptischer Technik wie folgt zubereitet werden:
·Die Dosis (mg), das erforderliche totale Volumen (ml) der DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten DARZALEX-Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnen.
·Überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel vorhanden sind.
·Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0.9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
·Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0.9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe Dosierung/Anwendung). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
·Die Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels/Behälters mischen. Nicht schütteln oder einfrieren.
·Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, wann immer Lösung und Behälter dies erlauben. Da Daratumumab ein Eiweiss ist, können sich in der verdünnten Lösung sehr kleine durchsichtige bis weisse eiweissartige Partikel bilden. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel sichtbar sind.
·Die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreichen, unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0.22 oder 0.2 Mikrometer). Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE müssen verwendet werden.
·DARZALEX darf nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen durch den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.
·Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht für spätere Verwendung aufbewahrt werden. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Anforderungen und Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66072 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 100 mg/5 ml [A]
1 Durchstechflasche zu 400 mg/20 ml [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2018.

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