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Fachinformation zu Zinplava®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Bezlotoxumabum.
Hilfsstoffe: Acidum citricum monohydricum, Acidum penteticum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Natrii citras dihydricus, Aqua ad iniectabilia. Kann Natriumhydroxid enthalten, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Bezlotoxumab. Eine 40 ml-Durchstechflasche enthält 1000 mg Bezlotoxumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinplava ist indiziert zur Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Patienten ab 18 Jahren, die eine Antibiotikatherapie gegen eine CDI erhalten und ein hohes Rezidivrisiko einer CDI aufweisen (Risikofaktoren siehe Tabelle 3 «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Indikationsstellung und die Therapie mit Zinplava sollten im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Zinplava beträgt 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten und wird als Einzeldosis über 60 Minuten als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht. Die Erfahrung mit Zinplava bei Patienten ist auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung beschränkt und die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe von Zinplava bei Patienten mit CDI wurden nicht studiert.
Die verdünnte Lösung zur Infusion ist über 60 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien Inline- oder Add-on-Filters (0,2 bis 5 Mikron) mit geringer Proteinbindung zu verabreichen. Die verdünnte Lösung kann über einen zentralen oder peripheren Venenkatheter infundiert werden. Zinplava ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion zu verabreichen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht ausreichende Daten vor. Über die Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann keine Angabe gemacht werden.

Kontraindikationen

Zinplava ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bezlotoxumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zinplava ist kein Antibiotikum und ist nicht zur Behandlung einer akuten CDI-Episode indiziert. Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In den zwei Phase 3 Studien wurde Herzversagen bei mit Zinplava behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese unerwünschten Wirkungen traten hauptsächlich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Grunderkrankung auf. Bei Patienten mit CHF in der Anamnese trat während der 12-wöchigen Studienphase bei 12,7% (15/118) der mit Zinplava behandelten Patienten und 4,8% (5/104) der mit Placebo behandelten Patienten Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zudem kam es bei Patienten mit CHF in der Anamnese während der 12-wöchigen Studienphase zu mehr Todesfällen bei den mit Zinplava behandelten Patienten (19,5% [23/118]) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (12,5% [13/104]). Die Todesursachen waren unterschiedlich und umfassten Herzinsuffizienz, Infektionen und respiratorische Insuffizienz.
Bei Patienten mit CHF in der Anamnese sollte die Anwendung von Zinplava Fällen vorbehalten bleiben, in denen der Nutzen die Risiken übersteigt.

Interaktionen

Mit Zinplava wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da Zinplava durch Katabolismus eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Zinplava ist gegen ein nicht-endogenes mikrobielles Toxin gerichtet und hat keine toxikologisch relevante Kreuzreaktivität mit menschlichem Gewebe, einschliesslich Reproduktionsgewebe. In Toxizitätsstudien in Mäusen gab es bei wiederholter Gabe keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane. Tier-Reproduktionsstudien mit Zinplava sind nicht durchgeführt worden. Es sind keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt worden. Da nicht bekannt ist, ob Zinplava dem Fötus schaden oder die Fortpflanzungsfähigkeit bei Schwangeren beeinträchtigen kann, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur wenn unbedingt nötig angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Zinplava in die Muttermilch übergeht. Da monoklonale Antikörper in die Muttermilch übergehen können, muss unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Zinplava für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf eine Anwendung von Zinplava verzichtet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zinplava hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien
Die Sicherheit von Zinplava wurde in zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) bei Patienten untersucht, die eine Einzeldosis von 10mg/kg Zinplava und eine begleitende antibiotische Standardtherapie (Standard of Care, SoC; Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) gegen CDI erhielten. Unerwünschte Wirkungen (unerwünschte Ereignisse unabhängig von Kausalität und Schweregrad), die innerhalb der ersten 4 Wochen nach Verabreichung von Zinplava berichtet wurden, sind für die gepoolte Phase-3-Studienpopulation von 786 Patienten beschrieben. Das mediane Alter der Patienten, die Zinplava erhielten, war 65 Jahre (Bereich 18 bis 100 Jahre), 50% waren 65 Jahre alt oder älter, 56% weiblichen Geschlechts und 83% kaukasischer Herkunft.
Typ und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei mit Zinplava oder mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar.
Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen nach einer Behandlung mit Zinplava (berichtet bei ≥4% der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion, mit einer grösseren Häufigkeit als Placebo) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz.
Tabelle 1 listet die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse auf, die bei mit Zinplava behandelten Patienten innerhalb von 4 Wochen nach Infusion berichtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1,000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen unter Zinplava

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Übelkeit, Diarrhö

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Fieber

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig

infusionsbedingte Reaktionen†

Infusionsbedingte Reaktionen sind Übelkeit, Müdigkeit, Fieber, Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Dyspnö und Hypertonie, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftreten. Siehe folgenden Abschnitt.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, welche innerhalb von 12 Wochen nach Infusion auftraten, wurden bei 29% der mit Zinplava behandelten Patienten und bei 33% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde bei 2,3% der mit Zinplava behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vier der 786 mit Zinplava behandelten Patienten hatten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die als medikamentös bedingt eingestuft wurden (jeweils eine Meldung über Diarrhö, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Hämaturie, Sepsis und Hirnblutung); alle traten innerhalb von 4 Wochen nach der Gabe von Zinplava auf. Von diesen vier Patienten brach einer die Infusion von Zinplava aufgrund des Ereignisses (ventrikuläre Tachyarrhythmie) ab.
Die Mortalitätsraten waren für die Behandlungsarme während der 12-wöchigen Nachbeobachtungsperiode ähnlich (7% im Zinplava Behandlungsarm und 8% im Placebo Behandlungsarm).
Infusionsbedingte Reaktionen
Insgesamt 10% der Patienten in der Zinplava Gruppe erlitten am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu 8% der Patienten in der Placebogruppe. Infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten, die Zinplava erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (3%), Müdigkeit (1%), Fieber (1%), Schwindelgefühl (1%), Kopfschmerz (2%), Dyspnö (1%) und Hypertonie (1%). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische unerwünschte Wirkung erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78%) oder moderaten (20%) Maximalintensität, und der Grossteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten zurück.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Zinplava gibt es keine klinische Erfahrung. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB21
Zinplava (Bezlotoxumab) ist ein spezifischer, vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet. Bezlotoxumab ist ein IgG1 Immunglobulin mit einem ungefähren Molekulargewicht von 148,2 kDa.
Wirkungsmechanismus
Bezlotoxumab ist ein Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität (Kd <1×10-9M) an C. difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert, indem er die Bindung des Toxins an die Wirtszellen verhindert. Der genaue Wirkmechanismus, durch den Zinplava das Rezidiv einer CDI reduziert, ist nicht bekannt.
Mikrobiologie
In-vitro- und In-vivo-Aktivität
Das Epitop von Bezlotoxumab ist konserviert, wenngleich nicht identisch, über alle bekannten Toxinsequenzen hinweg. Bezlotoxumab neutralisiert die zytotoxischen Aktivitäten von Toxin B aller klinisch getesteten Isolate von C. difficile (Ribotypen 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 und 369).
In einem gnotobiotischen Ferkel-Modell für CDI reduzierte Bezlotoxumab die Mortalität und schützte gegen intestinale Schädigung und Entzündung. Ähnliche Resultate wurden in Maus- und Hamster-Modellen für CDI, einschliesslich rezidivierender CDI, erzielt, obwohl in diesen Modellen für einen vollständigen Schutz die gleichzeitige Verabreichung eines Toxin A-neutralisierenden Antikörpers erforderlich war.
Klinische Erfahrung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava (Bezlotoxumab) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht, in denen 781 Patienten in der Zinplava Gruppe in die Full Analysis Set (FAS)-Analyse einbezogen wurden. Alle Patienten erhielten eine begleitende antibiotische SoC Therapie gegen CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Antibiotikum und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses.
Aufgenommene Patienten waren 18 Jahre alt oder älter und hatten eine gesicherte Diagnose einer CDI, definiert als Diarrhö (3 oder mehrere Episoden von Durchfall innerhalb von 24 oder weniger Stunden) und einen positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr als 7 Tage vor Studieneinschluss genommen wurde. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen aufgrund einer CDI eine Operation geplant war oder eine nicht beherrschbare chronische Durchfallerkrankung vorlag. Die Patienten erhielten für 10 bis 14 Tage ein orales SoC Antibiotikum gegen die CDI (Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) sowie eine Einmalinfusion Zinplava oder Placebo vor Abschluss der antibiotischen SoC Therapie. Der Tag der Zinplava- oder Placebo-Infusion in Relation zum Start der SoC Therapie bewegte sich zwischen einem Tag vor dem Start der SoC Therapie bis zu 14 Tagen nach dem Start der SoC Therapie, wobei der Median bei Tag 3 der SoC Therapie lag. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion nachbeobachtet. Patienten, die oral Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich intravenös mit Metronidazol behandelt werden. Die Wahl der antibiotischen SoC Therapie lag im Ermessen des behandelnden Arztes.
Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773 Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85% waren kaukasischer Herkunft, 57% waren weiblichen Geschlechts und 68% waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48%) oder oral Vancomycin (48%) als SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4%) als SoC Antibiotikum.
Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden: 51% waren ≥65 Jahre alt, 39% erhielten ein oder mehrere systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28% hatten innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (15% hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21% waren immunsupprimiert und bei 16% lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22% der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87%, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027 entsprachen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv bis 12 Wochen nach der Studieninfusion. Das Rezidiv einer CDI war definiert als Entwicklung einer neuen Diarrhö-Episode, assoziiert mit einem positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile nach klinischer Heilung der Baseline CDI-Episode. Klinische Heilung war definiert als keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime. In einer prospektiv geplanten kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich der Prävention eines Rezidivs einer CDI gegenüber Placebo überlegen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Rezidivrate der CDI bis Woche 12 nach Infusion (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

Studie

Zinplava mit SoC
Prozent (n/N)

Placebo mit SoC
Prozent (n/N)

Adjustierte Differenz (95% KI)

p-Wert

MODIFY I

17,4 (67/386)

27,6 (109/395)

-10,1 (-15,9, -4,3)

0,0003

MODIFY II

15,7 (62/386)

25,7 (97/378)

-9,9 (-15,5, -4,3)

0,0003

kombiniert (MODIFY I & MODIFY II)

16,5 (129/781)

26,6 (206/773)

-10,0 (-14,0; -6,0)

<0,0001

n = Anzahl der Patienten, die in der analysierten Population die Endpunktkriterien erfüllten
N = Anzahl der Patienten, die in die analysierte Population eingeschlossen wurde
*
Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten
† SoC=antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin)
‡ Einseitiger p-Wert, basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode, stratifiziert nach Protokoll (MODIFY I und MODIFY II), SoC Antibiotikum (Metronidazol vs. Vancomycin vs. Fidaxomicin) und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant)

In MODIFY I war die klinische Heilungsrate der Baseline CDI Episode niedriger im Zinplava Behandlungsarm verglichen mit dem Placebo Behandlungsarm. In MODIFY II war die klinische Heilungsrate niedriger im Placebo Behandlungsarm verglichen mit dem Zinplava Behandlungsarm. Patienten in den Zinplava und Placebo Behandlungsarmen, die keine klinische Heilung (keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime) der Baseline Episode erreichten, erhielten im Durchschnitt während 18 bis 19 Tagen eine SoC Therapie und hatten im Durchschnitt während 4 zusätzlichen Tagen nach Ende der SoC Therapie Diarrhö. Zusätzliche Analysen zeigten, dass 3 Wochen nach Infusion der Studienmedikation die klinischen Heilungsraten der Baseline CDI Episode in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren.
Die CDI-Rezidivraten für die präspezifizierten Subgruppen derjenigen Patienten, die für ein CDI-Rezidiv und/oder für das Risiko schwerer Verläufe einer CDI prädisponiert sind, wurden in einer prospektiv geplanten, kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II ermittelt und werden in Tabelle 3 dargestellt. In den untersuchten Subgruppen war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv in der Zinplava Behandlungsgruppe konsistent geringer als in der Placebogruppe.
Tabelle 3: Risikofaktoren: Rezidivrate der CDI nach Risikofaktoren Subgruppe (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

Merkmal bei Studieneinschluss

Zinplava mit SoC
Prozent (n/m)

Placebo mit SoC
Prozent (n/m)

Differenz (95% KI)

Alter ≥65 Jahre

15,4 (60/390)

31,4 (127/405)

-16,0 (-21,7; -10,2)

Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer CDI in den letzten 6 Monaten

25,0 (54/216)

41,1 (90/219)

-16,1 (-24,7; -7,3)

Immunsupprimiert§

14,6 (26/178)

27,5 (42/153)

-12,8 (-21,7; -4,1)

Schwere CDI¶

10,7 (13/122)

22,4 (28/125)

-11,7 (-21,1; -2,5)

Infiziert mit hypervirulentem Stamm#

21,6 (22/102)

32,2 (37/115)

-10,6 (-22,1; 1,3)

Infiziert mit Ribotyp 027

23,6 (21/89)

34,0 (34/100)

-10,4 (-23,0; 2,6)

n = Anzahl der Patienten in der Subgruppe, die die Endpunktkriterien erfüllten
m = Anzahl der Patienten in der Subgruppe
*
Full Analysis Set = Teilmenge aller randomisierter Patienten, ausgenommen Patienten: (i) die keine Infusion der Studienmedikation erhielten, (ii) bei denen kein positives Testergebnis für toxigenes C. difficile im Stuhl vorlag; (iii) die innerhalb des 1tägigen Zeitfensters der Infusion nicht die im Studienprotokoll definierte Standardtherapie erhielten
SoC = antibiotische Standardtherapie (Standard of Care; Metronidazol oder Vancomycin oder Fidaxomicin)
‡ Basierend auf der Miettinen und Nurminen Methode ohne Stratifizierung
§ Basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen, der/die zu einer Immunsuppression führen könnte(n)
¶ Zar-Punkteskala ≥2
# Hypervirulenter Stamm: Ribotyp 027, 078 oder 244

Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber Placebo überlegen (64% für Zinplava vs. 54% für Placebo, einseitiges p <0,0001).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen, besteht auch nach Verabreichung von Zinplava die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Immunogenität von Zinplava wurde mit einem Elektrochemilumineszenz (ECL)-Assay in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.
Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper nachgewiesen.
Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDI vor.
Anwendung bei älteren Patienten
Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50% 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Klinische Erfahrung»).

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bezlotoxumab wurden an 1515 Patienten in MODIFY I und MODIFY II untersucht. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Bezlotoxumab lagen die mittleren Werte für AUC(0-∞) und Cmax bei 53'000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Bei gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von 0,3 bis 20 mg/kg annähernd proportional zur Dosis an.
Absorption
Bezlotoxumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16%).
Metabolismus
Bezlotoxumab wird durch Protein-Abbauprozesse katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Ausscheidung bei.
Elimination
Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41%) und die terminale Halbwertszeit (t½) ungefähr 19 Tage (28%).
Spezielle Patientengruppen
Die Auswirkungen verschiedener Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die Clearance von Bezlotoxumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu; daraus resultierende Expositionsunterschiede werden durch eine gewichtsbasierte Dosierung ausreichend berücksichtigt.
Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Bezlotoxumab und erfordern daher keine Dosisanpassung: Alter (Bereich 18 bis 100 Jahre), Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung, eingeschränkte Nierenfunktion, eingeschränkte Leberfunktion und Vorliegen komorbider Erkrankungen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), mässiger (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥2× ULN; [3] Gesamtbilirubin ≥1,3× ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäss Charlson Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.
Ältere Patienten
Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten im Alter von 18 bis 100 Jahren untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab zwischen älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität
Die Sicherheit von Bezlotoxumab wurde in Toxizitätsstudien nach wiederholter intravenöser Verabreichung bei Mäusen untersucht. Es wurden keine toxikologisch relevanten Befunde beobachtet bei einer Exposition, die etwa dem 5-fachen der Exposition bei der empfohlenen Dosis beim Menschen entsprach.
Mutagenität und Karzinogenität
Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität durchgeführt. Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe gab es keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane von Mäusen und in Studien zur Kreuzreaktivität von Geweben wurde keine Bindung an Reproduktionsgewebe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Herstellung der verdünnten Lösung (Infusionslösung):
·Stellen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der Kühlung her. Vor Herstellung der verdünnten Lösung kann/können die Durchstechflasche(n) auch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
·Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und Partikel. Zinplava ist eine klare bis mässig opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungen aufweist oder sichtbare Partikel enthält.
·Die Durchstechflasche nicht schütteln.
·Entnehmen Sie das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) erforderliche Volumen aus der (den) Durchstechflasche(n) und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, der entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung für Injektionszwecke enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1 bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.
·Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.
Lagerung der verdünnten Lösung:
·Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Die verdünnte Lösung von Zinplava darf entweder bei Raumtemperatur während bis zu 16 Stunden oder gekühlt bei 2-8 °C während bis zu 24 Stunden gelagert werden. Falls gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.
·Diese Zeitvorgaben schliessen die Lagerung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der Dauer der Infusion ein.
·Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein.

Zulassungsnummer

66344 (Swissmedic).

Packungen

Jede Faltschachtel enthält 1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

August 2017.
CCDS-MK6072-IV-112015/MK6072-CHE-2017-015647

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