Interaktionen

Ribociclib wird vorrangig durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vivo. Aus diesem Grund können Arzneimittel, die die CYP3A-Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Ribociclib ändern.
Wirkung von Ribociclib auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können
Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ribociclib
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können
Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminations-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib senken können
Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC nach einer einzelnen Dosis Ribociclib um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Cytochrom P450-Enzyme
Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.
Letrozol
Daten aus klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
Exemestane
Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Exemestane nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.
Anastrozol
Daten (n=31) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrazol nach gemeinsamer Verabreichung hin.
Fulvestrant
Daten (n=472) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Effekte von Fulvestrant auf die Ribociclib-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung hin.
Tamoxifen
Daten (n=75) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf eine ungefähr zweimal grössere Tamoxifen-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung von Ribociclib aund Tamoxifen hin.
Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind
Auswirkung von Ribociclib auf Transporter
In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Auswirkung von Transportern auf Ribociclib
Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3 und OCT-1.
Erwartete Wechselwirkungen
Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien oder andere Arzneimittel, die den QT-Intervall verlängern können
Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).