Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cabozantinib als Cabozantinib-L-malat.
Hilfsstoffe
Tabletteninhalt (20 mg / 40 mg / 60 mg):
Lactose (15,54 mg / 31,07 mg / 46,61 mg), mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,9 mg / 1,8 mg / 2,7 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug (20 mg / 40 mg / 60 mg):
Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib.
CABOMETYX 20 mg Filmtabletten
Die Tabletten sind gelb, rund, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung "XL" auf der einen und "20" auf der anderen Seite der Tablette.
CABOMETYX 40 mg Filmtabletten
Die Tabletten sind gelb, dreieckig, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung "XL" auf der einen und "40" auf der anderen Seite der Tablette.
CABOMETYX 60 mg Filmtabletten
Die Tabletten sind gelb, oval, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung "XL" auf der einen und "60" auf der anderen Seite der Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
CABOMETYX ist als Monotherapie indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, vascular endothelial growth factor).
CABOMETYX ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Leberzellkarzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)
CABOMETYX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden (weitere Hinweise zur untersuchten Studienpopulation siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (differentiated thyroid carcinoma, DTC)
CABOMETYX ist als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und bei denen während oder nach einer vorherigen gegen VEGF gerichteten Therapie eine Progression aufgetreten ist (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Neuroendokrine Tumoren (NET)
CABOMETYX ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten, gut differenzierten extrapankreatischen (epNET) und pankreatischen (pNET) neuroendokrinen Tumoren, die nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie, die nicht einem Somatostatin Analogon entspricht, progredient sind.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung
Die Behandlung mit CABOMETYX sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.
Art der Einnahme
CABOMETYX ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt werden. Die Patienten müssen angeleitet werden, CABOMETYX oral auf leeren Magen einzunehmen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach CABOMETYX-Einnahme) (siehe "Pharmakokinetik" ).
Übliche Dosierung
CABOMETYX als Monotherapie
Bei RCC, HCC, DTC und NET ist die empfohlene Startdosis CABOMETYX 60 mg einmal täglich.
Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlung profitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.
CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenem RCC in der ersten Linie
Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 40 mg CABOMETYX, oral eingenommen, in Kombination mit 240 mg Nivolumab, verabreicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit CABOMETYX sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Nivolumab sollte fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression (für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Nivolumab).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn bei der Monotherapie eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.
Bei Kombination von CABOMETYX mit Nivolumab wird empfohlen die Dosis von CABOMETYX auf 20 mg einmal täglich zu reduzieren, und danach auf 20 mg jeden zweiten Tag (Hinweise zur Dosisanpassung von Nivolumab entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation).
Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäss CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werden bei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Zustand führen würden.
Tabelle 1: Empfohlene CABOMETYX-Dosisanpassungen beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen und   Anpassung der Behandlung
Schweregrad                  
Unerwünschte Wirkungen       Dosisanpassung ist normalerweise nicht erforderlich. Supportive
Grad-1 und Grad-2, die       Massnahmen einleiten, falls indiziert.
tolerierbar und leicht zu    
kontrollieren sind.          
Unerwünschte Wirkungen       Die Behandlung unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1
Grad-2, die nicht            abgeklungen ist. Supportive Massnahmen einleiten, falls indiziert.
tolerierbar sind und mit     Die Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis sollte erwogen werden.
Dosisreduktion oder          
supportiven Massnahmen       
nicht kontrolliert werden    
können.                      
Unerwünschte Wirkungen       Die Behandlung unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1
Grad-3 (ausgenommen sind     abgeklungen ist. Supportive Massnahmen einleiten, falls indiziert.
klinisch nicht relevante     Die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
Laborwertabnormitäten)       
Unerwünschte Wirkungen       Die Behandlung unterbrechen. Angemessene medizinische Versorgung
Grad-4 (ausgenommen sind     anweisen. Wenn die unerwünschte Wirkung auf Grad ≤1 abgeklungen ist,
klinisch nicht relevante     die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Wenn die
Laborwertabnormitäten)       unerwünschte Wirkung nicht abklingt, CABOMETYX dauerhaft absetzen.
Erhöhung der Leberenzymwert  
e bei RCC Patienten, die     
mit CABOMETYX und            
Nivolumab behandelt werden   
ALT oder AST > 3 x ULN       CABOMETYX und Nivolumab unterbrechen bis Nebenwirkungen auf Grad ≤1
aber ≤ 10 x ULN, ohne        zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in
Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN    Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem
                             Präparat oder nacheinander mit beiden Präparaten nach Abklingen der
                             Nebenwirkungen möglich. Bei Wiederaufnahme von Nivolumab siehe
                             Fachinformation von Nivolumab.
ALT oder AST > 10 x ULN,     CABOMETYX und Nivolumab dauerhaft absetzen. Eine Behandlung mit
oder > 3 x ULN mit           Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.
Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN    

 
Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
ULN = oberer Normbereich (upper limit of normal)
ALT = Alanin-Aminotransferase
AST = Aspartat-Aminotransferase
Begleitmedikation
Begleitmedikationen, bei denen es sich um starke Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren handelt, sind mit Vorsicht anzuwenden. Die begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Interaktionen" ).
Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation ohne oder mit einem nur minimalen Potenzial zur Induktion oder Inhibition von CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) können auf Basis der begrenzt verfügbaren Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Es wird eine engmaschige Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter dieser Patienten empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor, deshalb wird die Anwendung von Cabozantinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Cabozantinib sollte bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Cabozantinib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wird für Cabozantinib keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.
Pädiatrische Population
CABOMETYX ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion
Über die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion liegen nur begrenzte Daten vor. Daher können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, soll die versäumte Dosis nicht mehr eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur Einnahme der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden beträgt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die meisten unerwünschten Ereignisse treten früh im Verlauf der Behandlung auf, deshalb sollte der Arzt den Patienten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um zu entscheiden, ob Dosisanpassungen gerechtfertigt sind. Zu den Ereignissen, die im Allgemeinen früh auftreten, gehören Hypokalzämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Proteinurie und gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale Schmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen).
Bei Kombination von Cabozantinib und Nivolumab kann es zu immunologischen und immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in verschiedenen Organen kommen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und Fachinformation von Nivolumab), die schwer, lebensbedrohlich und tödlich verlaufen können.
Das Nebenwirkungsmanagement kann eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern (siehe "Dosierung/Anwendung" ):
Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei RCC nach vorangegangener Therapie gegen VEGF bei 59,8% bzw. 70% der mit Cabozantinib Monotherapie behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf. Bei 19,3% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.
Bei Kombination von Cabozantinib und Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des RCC trat bei 83% der Patienten eine Dosisunterbrechung oder -reduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses von Cabozantinitb oder Nivolumab auf: 46% bei Cabozantinib, 3% bei Nivolumab und 28% bei beiden Arzneimitteln in der klinischen Studie (CA2099ER).
Bei HCC nach vorangegangener systemischer Therapie traten Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen bei 62% bzw. 84% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (CELESTIAL) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 38 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 28 Tage. Eine strengere Überwachung wird bei Patienten mit leicht und mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion empfohlen.
Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom traten Dosisreduktionen und Dosisunterbrechungen bei 67% bzw. 71% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (COSMIC-311) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion betrug 57 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 39 Tage. Bei 80% der Patienten wurden Dosisanpassungen (Dosisunterbrechung oder -reduktion) aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorgenommen. 32% der Patienten erhielten am Ende der Behandlung eine Dosis von 60 mg, 33% erhielten 20 mg täglich. Die mediane tägliche Cabozantinib Dosis betrug 39 mg. Die vorliegenden Daten zeigen keine eindeutige Expositions-Wirksamkeits-Beziehung für die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
Bei neuroendokrinen Tumoren nach vorangegangener systemischer Therapie kam es in der klinischen Studie (CABINET) aufgrund einer unerwünschten Wirkung bei 62% bzw. bei 74% der mit Cabozantinib behandelten Patienten zu Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen. Bei 27% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich.
Hepatotoxizität
In der pivotalen Studie CELESTIAL bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden. Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zu überwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d.h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen, sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe "Dosierung" ).
Bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger berichtet im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und Fachinformation von Nivolumab).
Es wurde über seltene Fälle des Vanishing-bile-duct-Syndroms berichtet. Alle Fälle traten bei Patienten auf, die Immuncheckpoint-Inhibitoren entweder vor oder gleichzeitig mit einer Cabozantinib-Behandlung erhalten haben.
Cabozantinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Eine strengere Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe auch "Dosierung" und "Pharmakokinetik" ). Ein verhältnismässig grösserer Anteil der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) entwickelte eine hepatische Enzephalopathie unter Behandlung mit Cabozantinib. CABOMETYX wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) empfohlen, da Cabozantinib in dieser Population nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten erhöht sein könnte.
Hepatische Enzephalopathie
In der HCC-Studie wurde hepatische Enzephalopathie häufiger im Cabozantinib- als im Placebo-Arm berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Cabozantinib wurde mit Diarrhö, Erbrechen, Appetitabnahme und Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht. Bei HCC-Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion können diese nicht-hepatischen Effekte auslösende Faktoren für die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie sein. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Enzephalopathie überwacht werden.
Perforationen und Fisteln
Unter Cabozantinib wurden schwerwiegende Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, manchmal tödlich, beobachtet, auch in klinischen Studien, in denen Patienten mit bedeutenden gastrointestinalen (GI-) Erkrankungen in der Krankengeschichte (z.B. Fistelbildung, Perforation, Obstruktion oder Tumorbefall des GI-Traktes) ausgeschlossen worden waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Patienten, die an einer entzündlichen Darmerkrankung (wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Peritonitis, Divertikulitis oder Appendizitis) leiden, bei denen der Tumor den Gastrointestinal (GI)-Trakt infiltriert hat, oder die unter Komplikationen eines vorausgegangenen chirurgischen Eingriffs im GI-Trakt leiden (insbesondere wenn diese mit Heilungsverzögerungen oder unvollständiger Heilung einhergehen), sollten vor Beginn einer Cabozantinib-haltigen Therapie und in der Folge engmaschig auf Symptome für Perforationen und Fisteln, inklusive Abszesse und Sepsis, überwacht werden. Anhaltende bzw. wiederkehrende Diarrhö während der Behandlung kann ein Risikofaktor für die Entstehung von Analfisteln sein. Cabozantinib sollte bei Patienten mit einer Magen-Darm-Perforation oder Fistel, die nicht angemessen behandelt werden kann, abgesetzt werden.
Gastrointestinale Störungen
Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Appetitabnahme und Stomatitis/Schmerzen im Mund waren einige der am häufigsten berichteten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es sollte unverzügliche eine medizinische Behandlung, inklusive einer unterstützenden Therapie mit Antiemetika, Antidiarrhoika oder Antazida eingeleitet werden, um Dehydratation, Elektrolytstörungen und Gewichtsverlust zu vermeiden. Eine Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wieder auftretenden signifikanten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).
Thromboembolische Ereignisse
Unter Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien, inklusive Lungenembolie und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie arterielle Thromboembolien, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, manchmal tödlich, beobachtet. Patienten mit Invasion der Pfortader in der Vorgeschichte, schienen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Pfortaderthrombose zu haben.
Unter kombinierter Therapie mit Nivolumab und Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien sehr häufig (12,5%) und arterielle Thrombosen häufig (2,2%) beobachtet. In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden unter Cabozantinib Pfortaderthrombosen beobachtet, einschliesslich eines tödlichen Ereignisses. Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thromboembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder eine andere klinisch signifikante thromboembolische Komplikation erleiden, muss Cabozantinib abgesetzt werden.
In der CABINET Studie betrug die Häufigkeit von venösen Thromboembolien 17% in der pNET-Kohorte und 3,3% in der epNET-Kohorte bei Teilnehmern, die Cabozantinib erhielten, einschliesslich derjenigen, die von Placebo umgestellt wurden.
Blutungen
Unter Cabozantinib wurden schwere Blutungen, manchmal tödlich, beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Blutungen müssen vor Einleitung der Behandlung mit Cabozantinib sorgfältig untersucht werden. Bei Patienten, die schwere Blutungen haben oder ein Risiko dafür aufweisen, soll Cabozantinib nicht angewendet werden.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden Blutungen mit tödlichem Verlauf häufiger unter Cabozantinib als unter Placebo berichtet. Prädisponierende Risikofaktoren für schwere Blutungen können bei fortgeschrittenem HCC-Tumorinvasionen der wichtigsten Blutgefässe einschliessen und das Vorliegen einer zugrunde liegenden Leberzirrhose, die zu Ösophagusvarizen, portaler Hypertonie und Thrombozytopenie führt. In der CELESTIAL-Studie waren Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ausgeschlossen. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Risiko für Blutungen waren ebenfalls von dieser Studie ausgeschlossen.
Thrombozytopenie
In der HCC-Studie (CELESTIAL) und der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde über Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl berichtet. Die Thrombozyten-Spiegel sollten während der Behandlung mit Cabozantinib überwacht und die Dosis entsprechend der Schwere der Thrombozytopenie angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Aneurysmen und Arteriendissektion
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektion begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Wundheilungsstörungen
Unter Cabozantinib wurden Wundheilungsstörungen beobachtet. Die Behandlung mit Cabozantinib sollte nach Möglichkeit mindestens 28 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff, inklusive zahnärztlicher Eingriffe oder Operationen, beendet werden.
Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Cabozantinib-Therapie nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung zur angemessenen Wundheilung stützen. Bei Patienten mit behandlungsbedürftigen Wundheilungsstörungen soll Cabozantinib abgesetzt werden.
Hypertonie
Unter Cabozantinib wurde Hypertonie, einschliesslich hypertensive Krise, beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung gut eingestellt sein. Nach Beginn der Behandlung mit Cabozantinib sollte der Blutdruck frühzeitig und regelmässig überwacht und bei Bedarf mit einer geeigneten blutdrucksenkenden Therapie behandelt werden. Wenn die Hypertonie trotz antihypertensiver Therapie fortbesteht, sollte die Behandlung mit Cabozantinib ausgesetzt werden, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist. Danach kann die Behandlung mit Cabozantinib in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Cabozantinib sollte bei schwerer Hypertonie, die durch eine antihypertensive Therapie nicht kontrolliert werden kann, oder bei einer hypertensiven Krise abgesetzt werden.
Osteonekrose
Unter Cabozantinib wurden Fälle von Kieferosteonekrose beobachtet. Vor Beginn sowie regelmässig während einer Cabozantinib-Therapie sollte eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten sollten bezüglich ihrer Mundhygiene beraten werden. Vor invasiven zahnärztlichen Eingriffen oder geplanten zahnärztlichen Operationen soll die Cabozantinib-Behandlung nach Möglichkeit mindestens 28 Tage ausgesetzt werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Arzneimittel erhalten, die mit Kieferosteonekrosen assoziiert sind, wie z.B. Bisphosphonate. Bei Auftreten einer Kieferosteonekrose muss Cabozantinib abgesetzt werden.
Hauttoxizität
Das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), auch als Hand-Fuss-Syndrom oder durch Chemotherapie-induziertes akrales Erythem bekannt, ist die häufigste schwere dermatologische Toxizität, die bei Anwendung von Cabozantinib beobachtet wird. Bei Auftreten eines schweren PPES sollte eine Unterbrechung der Cabozantinib-Therapie in Erwägung gezogen werden. Sobald das PPES auf Grad 1 abgeklungen ist, sollte die Cabozantinib-Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von bullöser Dermatitis, exfoliativem Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischem Hautausschlag, kutaner Vaskulitis, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Erythema multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) bei Cabozantinib-Patienten, die mehrere Arzneimittel erhielten, berichtet. Ein Kausalzusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.
Proteinurie
Unter Cabozantinib wurde Proteinurie beobachtet. Der Urin sollte während der Cabozantinib-Behandlung regelmässig auf Protein untersucht werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom entwickeln, sollte Cabozantinib abgesetzt werden.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
Das reversible posteriore Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch bekannt unter der Bezeichnung posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wurde unter Cabozantinib beobachtet. Dieses Syndrom sollte bei jedem Patienten mit multiplen Symptomen, einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, visuelle Störungen, Verwirrung oder veränderte Mentalfunktion, in Betracht gezogen werden.
Die Cabozantinib-Behandlung muss bei Patienten mit RPLS abgesetzt werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
Cabozantinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder bei Patienten mit einer relevanten Vorerkrankung des Herzens, Bradykardie oder Elektrolytstörungen. Bei der Anwendung von Cabozantinib ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und Elektrolytuntersuchungen (Calcium, Kalium und Magnesium im Serum) zu erwägen.
Funktionsstörung der Schilddrüse
Unter Cabozantinib wurde eine Schilddrüsenfunktionsstörung, hauptsächlich Hypothyreose, beobachtet. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht und während der Behandlung auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht werden. Schilddrüsenfunktionstests und die Behandlung von Dysfunktionen sollten, wenn klinisch indiziert, durchgeführt werden.
Biochemische Labortestabweichungen
Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Auftreten von Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypo- und Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie) in Verbindung gebracht. Hypokalzämie wurde unter Cabozantinib bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs häufiger (jeder Grad 23%) und/oder mit höherem Schweregrad (einschliesslich Grad 3 und 4, 8,1%) beobachtet im Vergleich zu Patienten mit anderen Krebsarten. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Cabozantinib die biochemischen Parameter zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete Ersatztherapie nach klinischem Standard einzuleiten. Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. dauerhaftes Absetzen von Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).
CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
Cabozantinib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg des Cabozantinib-Plasmaspiegels. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit Substanzen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des Cabozantinib-Plasmaspiegels, woraus sich das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit ergibt. Deshalb sollte die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Cabozantinib vermieden werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
P-Glykoprotein-Substrate
In einem bidirektionalen Assaysystem mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC50 = 7,0 μM), aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten.
Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb vor der Anwendung eines P-gp-Substrats (wie z.B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Einnahme von Cabozantinib gewarnt werden (siehe "Interaktionen" ).
MRP2-Inhibitoren
Die Gabe von MRP2-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentration führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MRP2-Inhibitoren (wie z.B. Cyclosporin, Efavirenz, Emtricitabin) mit Vorsicht erfolgen (siehe "Interaktionen" ).
Lactose-Intoleranz
CABOMETYX enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Besondere Patientengruppen
Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt werden und mindestens 3 Monate stabil sind, perioperativ zu grossen chirurgischen Eingriffen und bei postoperativer unvollständiger Wundheilung, ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, chronische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva, aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, oder Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschliesslich Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie, QT-Verlängerung, Tumorinvasion der grossen Blutgefässe, des GI-Trakts oder der oberen Atemwege, GI-Erkrankungen einschliesslich solcher, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, Blutungsanfälligkeit und Antikoagulantien in therapeutischen Dosen oder Thrombozytenaggregationshemmer, langfristige Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und relevante Funktionsstörungen von Leber, Niere, Knochenmark. Darüber hinaus waren schwangere und stillende Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen. Für spezifische Patientengruppen, die je nach Tumortyp von klinischen Studien ausgeschlossen waren, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .

Interaktionen

Wirkung von CABOMETYX auf andere Arzneimittel
Die Wirkung von Cabozantinib auf die Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden wurde nicht untersucht. Da nicht gewährleistet werden kann, dass die kontrazeptive Wirkung unbeeinflusst bleibt, wird die Anwendung einer zusätzlichen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, empfohlen.
Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabozantinib (siehe "Pharmakokinetik" ) sind Wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Proteinbindung, z.B. mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen), möglich. Bei dieser Kombination sollten die INR (International Normalized Ratio)-Werte kontrolliert werden.
P-Glykoprotein-Substrate
In einem bidirektionalen Assay-System mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC50 = 7,0 μM) aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten. Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb zur Vorsicht geraten werden bei der Einnahme eines P-gp-Substrats (wie z.B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Anwendung von Cabozantinib.
Wirkung anderer Arzneimittel auf CABOMETYX
CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29%) und erhöhte die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38%. Deshalb muss bei der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.
Die Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 31 Tage) an gesunde Probanden erhöhte die Cabozantinib-Clearance (4,3-fach) und senkte die Cabozantinib-Exposition im Plasma (AUC) nach Gabe einer Einzeldosis um 77%. Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit Cabozantinib sollte deshalb vermieden werden, da das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit besteht.
Neben CYP3A4 wurde die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen nicht genau untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde aber nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Mögliche Interaktionen mit diesen Enzymen wurden nicht untersucht und sind nicht ausgeschlossen.
MRP2-Inhibitoren
In-vitro-Daten zeigen, dass Cabozantinib ein Substrat von MRP2 ist. Daher kann die Anwendung von MRP2-Inhibitoren zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentrationen führen.
Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen
Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen wie Cholestyramin und Cholestagel können zu Wechselwirkungen mit Cabozantinib führen und die Resorption (oder Reabsorption) beeinträchtigen, so dass es möglicherweise zu einer verringerten Exposition kommt (siehe "Pharmakokinetik" ). Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt.
Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts
Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers (PPI) Esomeprazol (40 mg täglich über 6 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 100 mg Cabozantinib bei gesunden freiwilligen Probanden führte zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC). Eine Dosisanpassung ist daher nicht angezeigt, wenn Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts (wie z.B. PPI, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida) gleichzeitig mit Cabozantinib angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Cabozantinib eine Schwangerschaft vermeiden müssen. Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Cabozantinib behandelt werden, müssen ebenfalls eine Schwangerschaft verhüten. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten sowie deren Partner/innen müssen während der Therapie und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie effektive Empfängnisverhütungsmethoden anwenden. Da orale Kontrazeptiva wahrscheinlich nicht ausreichend sicher wirksam sind, sollten sie zusammen mit einer anderen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien über die Anwendung von Cabozantinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben embryo-fetale und teratogene Wirkungen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Cabozantinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cabozantinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Mütter während der Behandlung mit Cabozantinib und für die Dauer von mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie nicht stillen.
Fertilität
Über die Auswirkung auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Auf der Grundlage von präklinischen Studienergebnissen ist eine Beeinträchtigung der Fertilität von Mann und Frau durch die Behandlung mit Cabozantinib wahrscheinlich (siehe "Präklinische Daten" ). Sowohl Männern als auch Frauen sollte eine Beratung empfohlen werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Spermakonservierung in Erwägung zu ziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cabozantinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Cabozantinib ist mit unerwünschten Wirkungen wie Erschöpfung und Schwäche assoziiert. Daher wird beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte Wirkungen

Cabozantinib als Monotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der RCC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Pneumonie, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Hypertonie, Embolie, Hyponatriämie, Lungenembolie, Erbrechen, Dehydratation, Fatigue, Asthenie, Appetitabnahme, tiefe Venenthrombose, Schwindel, Hypomagnesiämie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES) und akutes Nierenversagen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) umfassten in der RCC-Population Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, Appetitabnahme, PPES, Hypertonie, Gewichtabnahme, Erbrechen, Dysgeusie, Obstipation und AST erhöht. Hypertonie wurde in der nicht vorbehandelten RCC-Population (67%) häufiger beobachtet als bei RCC-Patienten nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (37%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der HCC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind hepatische Enzephalopathie, Asthenie, Fatigue, PPES, Diarrhö, Hyponatriämie, Erbrechen, abdominale Schmerzen und Thrombozytopenie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (bei mindestens 25% der Patienten) umfassten in der HCC-Population Diarrhö, Appetitabnahme, PPES, Fatigue, Übelkeit, Hypertonie und Erbrechen.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der DTC-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Diarrhö, Lungenembolie, Dyspnoe, tiefe Venenthrombose, Hypertonie und Hypokalzämie.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) in der DTC-Population gehörten Diarrhö, PPES, Hypertonie und Fatigue.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der NET-Population (Häufigkeit ≥1%) sind Hypertonie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Fatigue, Übelkeit, Sepsis, Bilirubin im Blut erhöht, Diarrhö, Lungenembolie, Anämie, Rückenschmerzen, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Herzstillstand, Appetit vermindert, Dyspnoe, Embolie, Leberversagen, Hypoxie, muskuläre Schwäche und Synkope.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (die bei mindestens 25% der Patienten auftraten) in der NET-Population gehörten Fatigue, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Diarrhö, Hypertonie, Thrombozytenzahl vermindert, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Übelkeit, Dysgeusie, Appetit vermindert, Hyperglykämie, Anzahl der weissen Blutkörperchen erniedrigt, Neutrophilenzahl erniedrigt, Anämie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Hypothyreose, Gewicht erniedrigt und Abdominalschmerzen.
Fatigue, Hypertonie, Stomatitis, Dysgeusie, Anämie, Hyperglykämie und Hypothyreose wurden in der NET-Population im Cabozantinib Arm der CABINET Studie häufiger beobachtet als in den anderen Monotherapiestudien mit Cabozantinib.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen für Cabozantinib in der Monotherapie sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet und beruhen auf gepoolten Daten zu Patienten, die wegen RCC, HCC, DTC und NET behandelt wurden. Die Häufigkeiten basieren auf den klinischen Studien METEOR, CELESTIAL, CABOSUN, COSMIC-311 und CABINET (n = 1355). Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten unter Behandlung mit Cabozantinib als Monotherapie berichtet wurden

Infektionen und
parasitäre Erkrankungen
Häufig                    Abszess, Pneumonie
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Sehr häufig               Anämie (18%), Thrombozytopenie (21%)
Häufig                    Neutropenie, Anzahl der weissen Blutkörperchen erniedrigt
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig               Hypothyreose (19%)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig               Appetitabnahme (43%), Gewichtsabnahme (25%), Hypomagnesiämie (14%),
                          Hypoalbuminämie (12%), Hypokaliämie (11%), Hypokalzämie (11%)
Häufig                    Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie,
                          Hyperglykämie, Hypoglykämie, Cholesterinspiegel im Blut erhöht,
                          Triglyceride erhöht
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig               Dysgeusie (20%), Schwindel (12%), Kopfschmerzen (12%)
Häufig                    Periphere Neuropathiea
Gelegentlich              Krämpfe, Schlaganfall, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Erkrankungen von Ohr
und Labyrinth
Häufig                    Tinnitus
Herzerkrankungen
Nicht bekannt             Herzinfarkt
Gefässerkrankungen
Sehr häufig               Hypertonie (40%), Hämorrhagieb (21%)
Häufig                    Venenthrombosec, arterielle Thrombose (Thrombose irgendeiner Arterie),
                          arterielle Embolie (Embolie irgendeiner Arterie), Hypotonied
Gelegentlich              Venöse Embolie (Embolie irgendeiner Vene), hypertensive Krise
Nicht bekannt             Aneurysmen und Arteriendissektion
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums
 und Mediastinums
Sehr häufig               Dysphonie (17%), Dyspnoe (16%), Husten (15%)
Häufig                    Lungenembolie, allergische Rhinitisd
Gelegentlich              Pneumothorax
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig               Diarrhö (63%), Übelkeit (38%), abdominale Schmerzene (26%), Erbrechen
                          (26%), Obstipation (19%), Stomatitis (25%), Dyspepsie (10%)
Häufig                    Gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Fisteln, gastroösophageale
                          Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit,
                          Amylase erhöht, Lipase erhöht, Glossodynie, Flatulenzd
Leber- und Gallenerkrank
ungen
Sehr häufig               Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (32%), Alanin-Aminotransferase
                          (ALT) erhöht (28%), Hyperbilirubinämie (11%), alkalische Phosphatase im
                          Blut erhöht (11%)
Häufig                    Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, hepatische Enzephalopathie
Gelegentlich              Cholestatische Hepatitis
Erkrankungen der Haut
und des Unterhautgewebes
Sehr häufig               Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (44%), Hautausschlag (19%)
Häufig                    Pruritus, Alopezie, Erythem, trockene Haut, akneähnliche Dermatitis,
                          Änderung der Haarfarbe, Hyperkeratose
Nicht bekannt             Kutane Vaskulitis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig               Arthralgie (13%), Schmerzen in den Extremitäten (10%)
Häufig                    Muskelkrämpfe
Gelegentlich              Kieferosteonekrose
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Häufig:                   Proteinurie, Kreatinin erhöht, akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig               Erschöpfung (52%), Asthenie (16%), Schleimhautentzündung (13%),
                          periphere Ödeme (12%)
Häufig                    Dysphagie
Verletzung, Vergiftung
und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Gelegentlich              Wundheilungsstörungenf

 
a Einschliesslich Polyneuropathie; periphere Neuropathie ist hauptsächlich sensorisch
b Einschliesslich Epistaxis als die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung
c Alle Venenthrombosen einschliesslich tiefer Venenthrombose
d Auf Grundlage der NET-Studie (CABINET)
e Umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
f Eingeschränkte Heilung, Komplikation an der Inzisionsstelle und Wunddehiszenz
Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab bei RCC in der ersten Linie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bevor Sie eine Therapie mit Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC (n=320) waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Im Vergleich zu Cabozantinib als Monotherapie wurden immunvermittelte unerwünschten Wirkungen, insbesondere Hypothyreose häufiger für Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab berichtet (siehe Liste der unerwünschten Wirkungen).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen, die in der klinischen Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab festgestellt wurden, sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen von Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab

Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig           Infekt der oberen Atemwege (20,6%)a
Häufig                Pneumonieb
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig           Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)x
                      Leukozytenzahl vermindert (38,3%)x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)x,
                      Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)x
Häufig                Eosinophilie
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig                Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion)
Gelegentlich          infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Erkrankung
en
Sehr häufig           Hyperglykämie (44,7%)x, Hypothyreose (35,6%)c, Hypoglykämie (26,0%)x,
                      Hyperthyreose (10,0%)
Häufig                Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich          Hypophysitis, Thyreoiditisd
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig           Hypophosphatämie (69,7%)x, Hypokalzämie (58,0%)x, Hypomagnesiämie (52,3%)x,
                      Hyponatriämie (47,9%)x, Hyperkaliämie (38,2%)x, verminderter Appetit (30,3%),
                      Hypokaliämie (21,5%)x, Hypermagnesiämie (16,6%)x, Hypernatriämie (12,0%)x,
                      Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)x
Häufig                Dehydratation, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig           Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)e
Häufig                periphere Neuropathief
Gelegentlich          autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
Erkrankungen von
Ohr und Labyrinth
Häufig                Tinnitus
Augenerkrankungen
Häufig                trockenes Augeg, verschwommenes Sehen
Gelegentlich          Uveitis
Herzerkrankungen
Häufig                Vorhofflimmern, Tachykardieh
Gelegentlich          Myokarditis
Gefässerkrankungen
Sehr häufig           Hypertonie (37,2%)i
Häufig                Thrombosej
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig           Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)l
Häufig                Pneumonitisk, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
Gelegentlich          Pneumothorax
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig           Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)m, Übelkeit (28,8%),
                      Bauchschmerzen (11,9%)n, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie
                      (15,9%)o
Häufig                Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
Gelegentlich          Pankreatitisp, intestinale Perforationy, Glossodynie
Leber- und Gallenerk
rankungen
Sehr häufig           ALT erhöht (79,7%)x, AST erhöht (78,5%)x, alkalische Phosphatase erhöht
                      (41,6%)x, Lipase erhöht (42,5%)x, Amylase erhöht (42,1%) x, Gesamtbilirubin
                      erhöht (17,1 %)x
Häufig                Hepatitisq
Nicht bekannt         Vanishing-bile-duct-Syndromz
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig           palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)r,
                      Pruritus (20,6%)
Häufig                trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
Gelegentlich          Psoriasis, Urtikaria
Nicht bekannt         Kutane Vaskulitis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig           Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen
                      (37,5%)s
Häufig                Arthritist
Gelegentlich          Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig           Kreatinin erhöht (40,4%)x, Proteinurie (10,9%)
Häufig                Nierenversagen, akute Nierenschädigung
Gelegentlich          Nephritis
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig           Fatigue (42,5%)u, Ödeme (13,4%)v, Pyrexie (14,1%)
Häufig                Schmerzen, Thoraxschmerzenw

 
Die in der Tabelle angegebenen Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Cabozantinib allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten
a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
l Husten beinhaltet produktiven Husten
m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
u Fatigue beinhaltet Asthenie
v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder
y Todesfälle wurden berichtet
z Bei vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX als Monotherapie in pivotalen Studien bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC erhielten, bei HCC nach vorheriger systemischer Therapie, bei DTC bei Patienten, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und deren Krankheit während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten ist oder bei fortgeschrittenem NET nach einer vorangegangenen Therapie. Ferner basieren sie auf Daten von Patienten, die einmal täglich 40 mg CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Gastrointestinale (GI) Perforation
In einer RCC-Studie nach vorangegangener Therapie gegen VEGF (METEOR) wurden GI-Perforationen bei 0,9% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/331) berichtet. Die Ereignisse waren Grad 2 oder 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen. In einer Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden GI-Perforationen bei 2,6% (2/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 4 und 5.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden GI-Perforationen bei 0,9% (4/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen.
Perforationen mit tödlichem Ausgang sind unter Cabozantinib im klinischen Programm aufgetreten.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei drei Patienten (1,4%) des Cabozantinib-Arms eine Perforation des GI-Trakts berichtet, davon zwei Dickdarmperforationen (Grad 3-4) und eine Divertikelperforation (Grad 1-2).
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) traten bei 0,9% (3/320) der behandelten Patienten GI-Perforationen mit tödlichem Ausgang auf.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 1,3% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/227) von GI-Perforationen berichtet. Ein Ereignis war von Grad 3, eines von Grad 4 und eines von Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 21,6 Wochen.
Hepatische Enzephalopathie
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 5,6% (26/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von hepatischer Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie, Enzephalopathie, hyperammonämische Enzephalopathie) berichtet; 2,8% mit Grad 3-4 Ereignissen und ein (0,2%) Grad-5-Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen. In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 0,9% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (2/227) von hepatischer Enzephalopathie berichtet; darunter ein Ereignis des Grads 3 (0,4%). Die Zeit bis zum Auftreten des Grad 3 Ereignisses betrug 14,3 Wochen. Es wurden keine Fälle von hepatischer Enzephalopathie in den RCC-Studien (METEOR, CABOSUN und CA2099ER) und in der DTC-Studie (COSMIC-311) berichtet.
Diarrhö
In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurde bei 74% (245/331) der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten von Diarrhö berichtet; 11% mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,9 Wochen.
In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurde bei 73% (57/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 10% mit Grad 3-4 Ereignissen.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 54% (251/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 9,9% mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,1 Wochen. Diarrhö führte bei 84/467 (18%), 69/467 (15%) bzw. 5/467 (1%) der Patienten zu Dosismodifikationen, -unterbrechungen bzw. Behandlungsabbrüchen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei 57% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (120/210) über Diarrhö berichtet; bei 6,7% traten Ereignisse vom Grad 3-4 auf. Bei 27/210 (13%) der Probanden führte die Diarrhö zu einer Dosisreduktion, bei 38/210 (18%) zum Abbruch der Behandlung.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 63,4% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (144/227) von Diarrhö berichtet; Ereignisse des Grads 3 bei 8,4%, keine Ereignisse des Grads 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Ereignissen des Grads 3 betrug 5,1 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurde Diarrhö bei 64,7% (207/320) der behandelten Patienten berichtet; 8,4% (27/320) mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen. Bei 26,3% (84/320) der Patienten war eine Dosisverzögerung oder -reduktion notwendig, bei 2,2% (7/320) der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen.
Fisteln
Fisteln wurden in der RCC-Studie METEOR (anti-VEGF vorbehandelte RCC-Patienten) bei 1,2% (4/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet, inklusive Analfisteln bei 0,6% (2/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten. Mit Ausnahme eines Grad-3-Ereignisses handelte es sich um Grad-2-Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30,3 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden keine Fälle berichtet.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5% (7/467) der HCC- Patienten von Fisteln berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurden bei drei (1,4%) mit Cabozantinib behandelten Patienten Fälle von Fisteln berichtet (jeglicher Grad), davon eine pharyngeale Fistel Grad 3 und zwei anale Fisteln Grad 1-2.
In der NET-Studie (CABINET) wurde bei 1,3% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/227) von Fisteln (zwei Analfisteln und eine Gallenfistel) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 19,3 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurden Fisteln bei 0,9% (3/320) der behandelten Patienten berichtet; es handelte sich um Grad-1-Ereignisse.
Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Fisteln mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
Blutung
Die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) betrug in der METEOR-Studie (vorangegangene Therapie gegen VEGF) 2,1% bei den mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten (7/331). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,9 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) traten schwere hämorrhagische Ereignisse (Grad ≥3) bei 5,1% der mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.
In der HCC-Studie (CELESTIAL) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 7,3% (34/467) für die mit Cabozantinib behandelten Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 9,1 Wochen.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 2,4% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (5/210). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 19 Wochen.
In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 1,8% der mit Cabozantinib behandelten Patienten (4/227). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,1 Wochen.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) betrug die Inzidenz an Grad ≥3 hämorrhagischen Ereignissen 1,9% (6/320) bei behandelten Patienten.
Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Blutungen mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), oder Enzephalitis
Es wurden keine Fälle von PRES in der METEOR-, CABOSUN-, CA2099ER- oder CELESTIAL-Studie berichtet. In der DTC-Studie (COSMIC-311) und in der NET-Studie (CABINET) wurde PRES bei jeweils einem Patienten berichtet. In anderen klinischen Studien wurde PRES selten berichtet (2/4.872 Patienten; 0,04%).
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER), traten bei zwei Patienten (0,6%) eine Enzephalitis auf. Ein Ereignis benötigte keine Behandlung, das andere klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei RCC
In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1 Wochen).
Unter den 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, die entweder mit Cabozantinib (n=10) oder Nivolumab (n=10) allein oder mit beiden Wirkstoffen (n = 25) erneut behandelt wurden, wurde ein Wiederauftreten einer erhöhten ALT oder AST Grad ≥2 bei 4 Patienten beobachtet, die Cabozantinib erhielten, bei 3 Patienten, die Nivolumab erhielten, und bei 8 Patienten, die sowohl Cabozantinib als auch Nivolumab erhielten.
Hypothyreose
In der RCC-Studie nach vorheriger zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) trat Hypothyreose bei 21% der Patienten auf (68/331).
In der Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) betrug die Inzidenz für Hypothyreose 23% bei den mit Cabozantinib behandelten Patienten (18/78).
In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 8,1% (38/467) der HCC-Patienten Hypothyreose berichtet.
In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz der Hypothyreose bei 2,4% (5/210). Alle Fälle waren Grad 1-2 und erforderten keine Änderung der Behandlung.
In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 26% (59/227) der mit Cabozantinib behandelten Patienten, allesamt Grad 1-2.
Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER) wurde Hypothyreose bei 35,6% (114/320) der behandelten Patienten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Mögliche Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.
Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Cabozantinib. Im Fall einer vermuteten Überdosierung sollte Cabozantinib ausgesetzt und supportive Massnahmen eingeleitet werden. Die Stoffwechselparameter sollten durch klinische Laboruntersuchungen mindestens einmal wöchentlich oder klinisch angemessen kontrolliert werden, um mögliche Hinweise auf Veränderungen beurteilen zu können. Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX07
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor
Wirkungsmechanismus
Cabozantinib ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der mehrere Rezeptortyrosinkinasen (RTK) hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau, an Arzneimittelresistenz und der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind. Die Hemmwirkung von Cabozantinib wurde an verschiedenen Kinasen untersucht. Cabozantinib wurde dabei als Inhibitor von MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)- und VEGF-Rezeptoren identifiziert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie den GAS6-Rezeptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), TRKB, Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3) und TIE-2.
Pharmakodynamik
Cabozantinib führte dosisabhängig in einem breiten Spektrum präklinischer Tumormodelle zu einer Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der Metastasenbildung.
Kardiale Elektrophysiologie
Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC-, HCC- oder NET-Studien.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom nach vorangegangener Therapie gegen VEGF
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach vorangegangener Therapie gegen VEGF wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den "Programmed-Death-1" (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.
Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYX- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75%) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71% erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41% der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46% eine günstige (0 Risikofaktoren), 42% eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13% eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54% der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63%), Lymphknoten (62%), Leber (29%) und Knochen (22%). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.
Das PFS für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten wies eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Everolimus auf. Das mediane PFS lag für die mit CABOMETYX behandelten Patienten in der primären PFS-Analysen-Population bei 7,4 Monaten (95% KI: 5,6; 9,1) im Vergleich zu 3,8 Monaten (95% KI: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [95% KI: 0,45; 0,74], p<0,0001). Die Analyse der Intent-to-Treat-Population bestätigte die statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS von mit CABOMETYX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten (Median: 7,4 Monate [95% KI: 6,6; 9,1] gegenüber 3,9 Monaten [95% KI: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [95% KI: 0,41; 0,62], p<0,0001). Das PFS wurde durch ein IRC bestimmt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse wurde eine geplante Zwischenanalyse zum OS durchgeführt; bei dieser wurde die Grenze zur statistischen Signifikanz (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) noch nicht erreicht. In einer nachfolgenden ungeplanten Zwischenanalyse zum OS wurde im Vergleich zu Everolimus für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen (Median: 21,4 Monate gegenüber 16,5 Monate; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003). Die Follow-up-Ergänzungsanalyse nach 9 Monaten (beschreibend) zum OS zeigte einen Unterschied für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten, im Vergleich zu Everolimus; HR=0,70 (95% KI: 0,58; 0,85).
Die ORR als sekundärer Endpunkt wurde gemäss RECIST vom IRC und Prüfarzt ausgewertet. Die primäre ORR-Analyse wurde vom IRC in der ITT-Population zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse durchgeführt. Die ORR betrug in der ITT-Population im CABOMETYX- bzw. Everolimus-Arm 17% (95% KI: 13; 22) bzw. 3% (95% KI: 2; 6) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001). Alle Antworten umfassten partielles Ansprechen. Ferner zeigte CABOMETYX eine niedrige Inzidenz für das Fortschreiten der Erkrankung als bestes Ansprechen (12% vs. 27%). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,91 Monate (1,6; 11,0) für CABOMETYX und 2,14 Monate (1,9; 9,2) für Everolimus.
Die vom Prüfarzt bestimmte ORR betrug für die ITT-Population für CABOMETYX 24% (95% KI: 19; 29) und für Everolimus 4% (95% KI: 2; 7) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001).
Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom in der Erstlinienbehandlung
Randomisierte Phase-3-Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA2099ER)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib 40 mg in Kombination mit Nivolumab 240 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt.
Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war.
Die Studie schloss aus: Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern; Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren; Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz (zu weiteren Ausschlusskriterien siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen in Kombination mit Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht.
Die erste Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60, dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bestimmt durch das BICR. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten OS und ORR als wichtige sekundäre Endpunkte nach hierarchischer statistischer Testung.
Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73,9%) und kaukasisch (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäss IRT) lag bei 22,4% der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Cabozantinib und Nivolumab behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
Bei einem minimalen Follow-up von 10,6 Monaten zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Vorteil bei PFS, OS und ORR für Patienten, die, im Vergleich zu Sunitinib, auf Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden.
Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,6 Monate (95% KI: 11,17; 22,93) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,48; 95% KI: 0,37, 0,61). PFS-Ereignisse traten in 114 der 249 Patienten (45,8%) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 156 der 256 Patienten (61%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die HR für OS betrug 0,56 (95% KI: 0,40, 0,79). Das mediane OS wurde nicht erreicht (NE) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und nicht erreicht (NE) in der Sunitinib Gruppe (95% KI: 19,68; NE). OS-Ereignisse traten in insgesamt 57 der 249 Patienten (22,9%) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 88 der 256 Patienten (34,4%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die anhand BICR beurteilte und bestätigte ORR gemäss RECIST v1.1 betrug 52,2% (95% KI: 45,8; 58,6) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 23,0% (95% KI: 18,0; 28,7) in der Sunitinib Gruppe.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe.
Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41, 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50, 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.
Klinische Daten beim Leberzellkarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (CELESTIAL) untersucht. Patienten mit HCC (N=707) und Child-Pugh-Status A, die für eine kurative Therapie nicht geeignet sind und zuvor Sorafenib gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhielten, wurden randomisiert (2:1) und mit CABOMETYX (N=470) oder Placebo (N=237) behandelt. Die Patienten konnten zuvor eine andere systemische Therapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung, zusätzlich zu Sorafenib, erhalten haben. Sie mussten eine Progression auf mindestens eine vorangegangene systemische Therapie für HCC vorweisen. Maximal zwei systemische Vortherapien waren zulässig.
Patienten mit fibrolamellärem Karzinom oder gemischtem hepatozellulärem Cholangiokarzinom, Patienten mit > 2 vorherigen systemischen Therapien bei fortgeschrittenem HCC, mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Ösophagusvarizen, oder mit mittelschwerem oder schwerem Aszites wurden von der Studie ausgeschlossen (weitere Ausschlusskriterien siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Randomisierung wurde nach Ätiologie der Krankheit (HBV [mit oder ohne HCV], HCV [ohne HBV] oder andere), geographische Region (Asien, andere Regionen) und Vorliegen einer extrahepatischen Ausbreitung der Krankheit und/oder makrovaskulären Invasion (ja/nein) stratifiziert.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), wie vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1-Kriterien festgestellt. Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen durchgeführt. Die Patienten setzten nach radiologisch nachgewiesener Progression der Erkrankung die verblindete Studienbehandlung so lange fort, wie sie klinisch davon profitierten oder eine anschliessende systemische oder lokale Leber-Krebs-Therapie notwendig wurde. Crossover von Placebo auf Cabozantinib war während der verblindeten Behandlungsphase nicht erlaubt.
Demografie und Krankheitsmerkmale waren im CABOMETYX- und Placebo-Arm zum Ausgangszeitpunkt für alle randomisierten 707 Patienten vergleichbar: Die meisten Patienten waren männlich (82%), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war kaukasisch (56%), 34% der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Status von 0 hatten 53%, bei 47% betrug dieser 1. 99% hatten einen Child Pugh-Status A, Child Pugh-B lag bei 1% der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38% mit Hepatitis-B-Virus (HBV), 21% mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40% mit sonstiger Ätiologie (weder HBV noch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung war bei 78% der Patienten vorhanden; 41% hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l. Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44% durchgeführt wurden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37% der Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72% der Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten, 28% erhielten zuvor zwei.
Für CABOMETYX konnte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung für OS gezeigt werden. Das mediane OS (geschätzt mittels proportionalem Hazard-Modell nach Cox) betrug im CABOMETYX-Arm 10,2 Monate (95% KI: 9,1; 12,0) und im Placebo-Arm 8,0 Monate (95% KI: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [95% KI: 0,63; 0,92], p=0,0049).
Das mediane PFS (bewertet vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1) betrug im CABOMETYX-Arm 5,2 Monate (95% KI: 4,0; 5,5) und im Placebo-Arm 1,9 Monate (95% KI: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [95% KI: 0,36; 0,52], p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 4% (18 Patienten) im CABOMETYX-Arm und 0,4% (1 Patient) im Placebo-Arm. Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen.
Klinische Daten beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben und refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen (COSMIC-311)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in der Studie COSMIC-311 untersucht, einer randomisierten (2:1), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs, bei denen nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR-gerichteten Therapien (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Lenvatinib oder Sorafenib) die Erkrankung fortgeschritten war und die refraktär gegenüber RAI waren oder nicht dafür in Frage kamen. Patienten mit messbarer und histologisch oder zytologisch bestätigter Erkrankung und dokumentierter radiologischer Progression gemäss RECIST 1.1 (durch den Prüfarzt beurteilt), die während oder nach der Behandlung mit einem VEGFR-gerichteten TKI auftrat, wurden randomisiert (N=258) und erhielten einmal täglich CABOMETYX 60 mg (N=170) oder Placebo (N=88) zum Einnehmen. Die Patienten müssen eine TSH-suppressive Therapie erhalten haben, und der TSH-Wert muss vor der Randomisierung unter dem unteren Grenzwert des Referenzbereichs oder weniger als 0,5 mlU/l liegen, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Patienten mit vorheriger Behandlung mit selektiven BRAF-Kinase-Inhibitoren, mehr als zwei VEGFR TKI, mehr als einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder mehr als einer systemischen Chemotherapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Einnahme von Lenvatinib (ja vs. nein) und Alter (≤65 Jahre vs. > 65 Jahre). Patienten, die auf Placebo randomisiert waren, konnten im Fall einer Progression, welche durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (BIRC) bestätigte wurde, auf CABOMETYX umgestellt werden (cross over). Die Probanden setzten die verblindete Studienbehandlung fort, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis eine inakzeptable Toxizität auftrat. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) in der ITT-Population und die objektive Ansprechrate (ORR) bei den ersten 100 randomisierten Patienten (OITT-Population), wie vom BIRC gemäss RECIST 1.1 bewertet. Während der ersten 12 Monate der Studie wurden alle 8 Wochen nach der Randomisierung Tumorbewertungen durchgeführt, danach alle 12 Wochen. Das Gesamtüberleben (OS) war ein zusätzlicher Endpunkt.
Die primäre Analyse des PFS umfasste 187 randomisierte Patienten, von denen 125 mit CABOMETYX und 62 mit Placebo behandelt wurden (ITT-Population). Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen zu Studienbeginn ausgewogen. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 32 - 85), 51% waren ≥65 Jahre alt, 13% waren ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (70%), 18% der Patienten waren Asiaten und 55% waren weiblich. Histologisch wurde bei ca. 55% der Patienten ein papilläres Schilddrüsenkarzinom und bei 48% ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert, einschliesslich 17% mit Hürthle-Zell-Karzinom. Bei 95% der Patienten lagen Metastasen vor: in der Lunge bei 68%, in den Lymphknoten bei 67%, in den Knochen bei 29%, in der Pleura bei 18% und in der Leber bei 15%. Fünf Patienten hatten zuvor keine RAI-Behandlung erhalten, weil sie dafür nicht in Frage kamen. 63% hatten zuvor Lenvatinib erhalten, 60% hatten zuvor Sorafenib erhalten und 23% hatten sowohl Sorafenib als auch Lenvatinib erhalten. Der ECOG-Performance-Status lag zu Beginn bei 0 (48%) oder 1 (52%). Die mediane Dauer der Behandlung betrug 4,4 Monate in der CABOMETYX-Gruppe und 2,3 Monate in der Placebo-Gruppe.
Die primäre Analyse erfolgte mit einem Datenschnitt am 19. August 2020 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten für das PFS und die aktualisierte Analyse mit einem Datenschnitt am 8. Februar 2021 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten für das PFS.
Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der ORR für Patienten der OITT-Population im CABOMETYX Arm (N=67) im Vergleich zu Placebo (N=33): 15% (alles partielles Ansprechen) vs. 0%. In der ITT-Population betrug die ORR 9% (alles partielles Ansprechen) im CABOMETYX Arm (N=125) im Vergleich zu 0% im Placebo-Arm (N=62). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS (primäre Analyse: mediane Nachbeobachtungszeit 6,2 Monate) bei den Patienten, die CABOMETYX (N=125) erhielten, im Vergleich zu Placebo (N=62). Das mediane PFS war im CABOMETYX-Arm noch nicht erreicht (96% KI: 5,7; NE) im Vergleich zu 1,9 Monaten (96% KI: 1,8; 3,6) im Placebo-Arm. Die HR betrug 0,22 (96% KI: 0,13; 0,36).
Die aktualisierte Analyse des PFS (mediane Nachbeobachtungszeit 10,1 Monate) wurde mit 258 randomisierten Patienten durchgeführt, von denen 170 CABOMETYX und 88 Placebo erhielten. Dabei zeigte sich ein medianes PFS für Patienten im Cabozantinib-Arm von 11 Monaten (96% KI: 7,4; 13,8) im Vergleich zu 1,9 Monaten (96% KI: 1,9; 3,7) für Patienten im Placebo-Arm (HR 0,22 [96% KI: 0,15; 0,32]). Das Gesamtüberleben (OS) war ein deskriptiver Endpunkt. Die Auswertung des OS wurde dadurch beeinflusst, dass mit Placebo behandelte Patienten bei bestätigter Progression die Möglichkeit hatten, mit Cabozantinib weiterbehandelt zu werden (cross over). Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenschnitt 19. August 2020) wurden 19 der 62 Patienten im Placebo-Arm mit Cabozantinib weiterbehandelt (aktualisierte Analyse: 40 von 88 Placebo-Patienten). Die HR für das OS betrug 0,54 (95% KI: 0,27; 1,11) zum Zeitpunkt der primären Analyse und 0,76 (95% KI: 0,45; 1,31) bei der aktualisierten Analyse. Zum Zeitpunkt einer nicht publizierten ad-hoc Analyse im Juli 2022 betrug die Reife der Daten des Gesamtüberlebens (OS) in den 258 randomisierten Patienten 44% im CABOMETYX-Arm (geschätztes medianes OS 16,3 Monate; 95% KI: 14,5-20,8) und 43% im Placebo-Arm (geschätztes medianes OS 18,0 Monate; 95% KI: 12,9-21,7), und die OS HR 0,86 (95% KI: 0,58; 1,28).
Klinische Daten bei neuroendokrinen Tumoren (NET)
Placebo-kontrollierte Studie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten pNET oder epNET, die nach einer vorherigen Therapie progredient waren (CABINET)
Die Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in CABINET (NCT03375320) beurteilt, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET), die nach mindestens einer FDA zugelassenen Therapie progredient waren. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX oder Placebo in zwei separaten Kohorten zugewiesen: einer pNET-Kohorte und einer epNET-Kohorte. Die Studie umfasste Patienten mit einem funktionellen oder nicht funktionellen, nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NET. Geeignete Patienten beider Kohorten, die nach Placebo randomisiert waren, konnten im Fall einer Progression, bestätigt durch eine verblindete zentrale Beurteilung in Echtzeit, auf CABOMETYX umgestellt werden (Crossover).
Als primärer Wirksamkeitsendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (blinded independent radiology review committee, BIRC) gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Wie vom Data and Safety Monitoring Board empfohlen, wurde die CABINET Studie vor der endgültigen, vorab spezifizierten Wirksamkeitsanalyse entblindet, und alle Patienten, die im Placebo-Arm verblieben, durften auf die Behandlung mit Cabozantinib umgestellt werden.
Zum Zeitpunkt der Entblindung zeigte die Studie eine Verbesserung des PFS gemäss BIRC für CABOMETYX im Vergleich zu Placebo.
Pankreatische neuroendokrine Tumoren
In der pNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und vorheriger Sunitinib-Therapie (ja/nein). Insgesamt wurden 95 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=64) oder Placebo (n=31) zugeteilt. Die demographischen Merkmale im CABOMETYX- und im Placebo-Arm waren vergleichbar. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 29 bis 79), 58% waren männlich und 84% waren Weisse. Von den 95 Patienten mit pNET hatten 28% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 24% zwei vorherige systemische Therapien und 47% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
In der Studie zeigte sich unter CABOMETYX eine Verbesserung von PFS beurteilt durch BIRC, gegenüber Placebo.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit pNET in CABINET

                                      CABOMETYX(N=64)    Placebo(N=31)
Progressionsfreies Überleben (PFS) 1
Anzahl Ereignisse (n/%)               32 (50)            25 (81)
Medianes PFS in Monaten (95%-KI)      13,8 (8,9; 17,0)   4,5 (3,0; 5,8)
Hazard Ratio (95%-KI)                 0,23 (0,12; 0,42)

 
KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
1 Gemäss den Kriterien des BIRC (verblindetes, unabhängiges Prüfungskomitee)
In einer explorativen OS-Analyse (DCO: September 2024) zeigten sich 31 (48%) Todesfälle im CABOMETYX-Arm und 15 (48%) Todesfälle im Placebo-Arm (OS HR 1,11 (95% KI: 0,59; 2,09)). Zum Zeitpunkt der Analyse wechselten 14 (45%) Patienten von Placebo auf Cabozantinib.
Extrapankreatische neuroendokrine Tumoren
In der epNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und primärer Tumorlokalisation (Mitteldarm-GI/unbekannt vs. Nicht-Mitteldarm-GI/Lunge/andere).
Insgesamt wurden 203 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=134) oder Placebo (n=69) zugeteilt. Die demographischen Merkmale waren im CABOMETYX- und im Placebo-Arm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 28 bis 86), 55% waren weiblich und 86% waren Weisse. Die primären Tumorlokalisationen waren Lunge (20%), Dünndarm (einschliesslich Duodenum, Jejunum und Ileum (28%)), Thymus (4,5%), Rektum (3,7%), Blinddarm (2,2%), Magen (2,2%) und andere (18%). Von den 203 Patienten mit epNET hatten 45% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 30% zwei vorherige systemische Therapien und 25% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
In der Studie zeigte sich unter CABOMETYX eine Verbesserung des PFS gegenüber Placebo, beurteilt durch BIRC.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit epNET in CABINET

                                      CABOMETYX(N=134)   Placebo(N=69)
Progressionsfreies Überleben (PFS) 1
Anzahl Ereignisse (n/%)               71 (53)            40 (58)
Medianes PFS in Monaten (95%-KI)      8,5 (7,5; 12,5)    4,0 (3,0; 5,7)
Hazard Ratio (95%-KI)                 0,38 (0,25; 0,58)

 
KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
1 Gemäss den Kriterien des BIRC (verblindetes, unabhängiges Prüfungskomitee)
In einer explorativen OS-Analyse (DCO September 2024) zeigten sich 84 (63%) Todesfälle im CABOMETYX-Arm und 42 (61%) Todesfälle im Placebo-Arm (OS HR 1,04 (95% KI: 0,71; 1,52)). Zum Zeitpunkt der Analyse wechselten 28 (41%) Patienten von Placebo auf Cabozantinib.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
Bei wiederholter täglicher Gabe von 140 mg Cabozantinib über 19 Tage akkumuliert Cabozantinib im Mittel auf das etwa 4- bis 5-Fache (auf Basis der AUC) im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Der Steady-State ist etwa am Tag 15 erreicht.
Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41% bzw. 57%) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.
Distribution
Cabozantinib bindet in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine (≥99,7%). Das auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen (PK) Modells ermittelte Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) wird auf 212 l geschätzt.
Metabolismus
Cabozantinib wurde in vivo umfassend metabolisiert. Insgesamt wurden in Plasma, Urin und Fäzes 20 verschiedene Metaboliten gefunden, die sowohl durch Oxidation und/oder hydrolytische Spaltung teilweise gefolgt von Konjugation mit Sulpho- oder Glucuronsäuregruppen gebildet werden. Im Plasma machten die unveränderte Muttersubstanz 32,4% und die vier Metaboliten XL184-Amid-Spaltungsprodukt, XL184-N-Oxid, XL184-Sulfat und das Sulfat eines 6-Desmethylamid-Spaltungsprodukts jeweils 3,09%, 4,90%, 13,8% und 45,9% der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
Die zwei nicht konjugierten Metaboliten (XL184-N-Oxid und XL184-Amid-Spaltungsprodukt), die <1% der inhibitorischen Potenz der Muttersubstanz Cabozantinib auf die Ziel-Kinase besitzen, machen also jeweils <10% der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.
Cabozantinib ist ein Substrat für den CYP3A4-Metabolismus. Die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen wurde nicht untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, aber welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde nicht untersucht.
Elimination
In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe unterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81% der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54% der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27% der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer integrierten populationspharmakokinetischen Analyse zu Cabozantinib bei gesunden Probanden und Krebspatienten (inklusive HCC) wurde bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N=1.425) und leichter Leberfunktionsstörung (N=558) kein klinisch signifikanter Unterschied bzgl. mittlerer Plasmaexposition von Cabozantinib beobachtet. Es gibt nur begrenzt verfügbare Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=15) gem. NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group)-Kriterien. Die Pharmakokinetik von Cabozantinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion, in der einmalig eine Dosis von 60 mg Cabozantinib gegeben wurde, waren die Verhältnisse der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte für Cabozantinib im Plasma für Cmax und AUC0-inf um 19% bzw. 30% höher für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (90%-KI für Cmax 91,60% bis 155,51%; AUC0-inf 98,79% bis 171,26%) bzw. 2% und 6-7% höher (90 %-KI für Cmax 78,64% bis 133,52%; AUC0-inf 79,61% bis 140,11%) für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit nierengesunden Patienten. Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in Studien untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Populations-PK-Analyse ergab keine klinisch relevanten PK-Unterschiede für Cabozantinib in Bezug auf die ethnische Abstammung.
Pädiatrische Population
Es liegen bisher keine Daten zur Pharmakokinetik von Cabozantinib bei Kindern und Jugendlichen vor.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, waren die Zielorgane für die Toxizität der GI-Trakt, das Knochenmark, Lymphgewebe, die Nieren und das Nebennierengewebe sowie der Reproduktionstrakt. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für diese Befunde lag unter der klinischen Exposition (0,2-fach (Ratte) und 0,4-fach (Hund)) in der vorgesehenen therapeutischen Dosis.
Mutagenität
Cabozantinib zeigte in einer Standardbatterie von Genotoxizitätsassays kein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
Karzinogenität
Das kanzerogene Potenzial von Cabozantinib wurde in zwei Spezies untersucht; in rasH2-transgenen Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Cabozantinib in einer Dosis ≥0,1 mg/kg unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von gutartigen Phäochromozytomen, allein oder in Kombination mit malignen Phäochromozytomen/komplexen malignen Phäochromozytomen des Nebennierenmarks bei Expositionen deutlich unterhalb der humantherapeutischen Exposition (0,1-fach). Die klinische Relevanz der beobachteten neoplastischen Veränderungen in Ratten ist unklar, aber wahrscheinlich gering. Cabozantinib war in rasH2-Mausmodellen bei einer Exposition, die etwas über der beabsichtigten humantherapeutischen Exposition lag, nicht kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien an Ratten zeigten eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität. Darüber hinaus wurde bei männlichen Hunden unterhalb der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis eine Hypospermatogenese beobachtet.
Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten führte Cabozantinib zu Postimplantationsverlust, fetalem Ödem, Gaumen-/Lippenspalten, dermaler Aplasie und geknicktem oder rudimentärem Schwanz. Bei den Kaninchen verursachte Cabozantinib fetale Weichgewebeveränderungen (reduzierte Milzgrösse, kleine oder fehlende Lungenzwischenlappen) sowie eine erhöhte Inzidenz aller Missbildungen unter den Feten. Der NOAEL für die embryo-fetale Toxizität und die teratogenen Befunde lag unter der klinischen Exposition des Menschen (0,4-fach) im vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich.
Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Ovarien sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde mit zusätzlichen Befunden im männlichen Fortpflanzungssystem (Degeneration und/oder Atrophie der Hodenkanälchen in den Hoden, verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden), und schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66471 (Swissmedic)

Packungen

CABOMETYX 20 mg:
-Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
CABOMETYX 40 mg:
-Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
CABOMETYX 60 mg:
-Flasche mit 30 Filmtabletten [A]
HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen und drei Silicagel-Trocknungsmittel-Behältern.

Zulassungsinhaberin

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Stand der Information

August 2025