Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EX07
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor
Wirkungsmechanismus
Cabozantinib ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der mehrere Rezeptortyrosinkinasen (RTK) hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau, an Arzneimittelresistenz und der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind. Die Hemmwirkung von Cabozantinib wurde an verschiedenen Kinasen untersucht. Cabozantinib wurde dabei als Inhibitor von MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)- und VEGF-Rezeptoren identifiziert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie den GAS6-Rezeptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), TRKB, Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3) und TIE-2.
Pharmakodynamik
Cabozantinib führte dosisabhängig in einem breiten Spektrum präklinischer Tumormodelle zu einer Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der Metastasenbildung.
Kardiale Elektrophysiologie
Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC-, HCC- oder NET-Studien.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom nach vorangegangener Therapie gegen VEGF
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach vorangegangener Therapie gegen VEGF wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den "Programmed-Death-1" (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.
Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYX- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75%) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71% erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41% der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46% eine günstige (0 Risikofaktoren), 42% eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13% eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54% der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63%), Lymphknoten (62%), Leber (29%) und Knochen (22%). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.
Das PFS für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten wies eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Everolimus auf. Das mediane PFS lag für die mit CABOMETYX behandelten Patienten in der primären PFS-Analysen-Population bei 7,4 Monaten (95% KI: 5,6; 9,1) im Vergleich zu 3,8 Monaten (95% KI: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [95% KI: 0,45; 0,74], p<0,0001). Die Analyse der Intent-to-Treat-Population bestätigte die statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS von mit CABOMETYX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten (Median: 7,4 Monate [95% KI: 6,6; 9,1] gegenüber 3,9 Monaten [95% KI: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [95% KI: 0,41; 0,62], p<0,0001). Das PFS wurde durch ein IRC bestimmt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse wurde eine geplante Zwischenanalyse zum OS durchgeführt; bei dieser wurde die Grenze zur statistischen Signifikanz (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) noch nicht erreicht. In einer nachfolgenden ungeplanten Zwischenanalyse zum OS wurde im Vergleich zu Everolimus für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen (Median: 21,4 Monate gegenüber 16,5 Monate; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003). Die Follow-up-Ergänzungsanalyse nach 9 Monaten (beschreibend) zum OS zeigte einen Unterschied für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten, im Vergleich zu Everolimus; HR=0,70 (95% KI: 0,58; 0,85).
Die ORR als sekundärer Endpunkt wurde gemäss RECIST vom IRC und Prüfarzt ausgewertet. Die primäre ORR-Analyse wurde vom IRC in der ITT-Population zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse durchgeführt. Die ORR betrug in der ITT-Population im CABOMETYX- bzw. Everolimus-Arm 17% (95% KI: 13; 22) bzw. 3% (95% KI: 2; 6) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001). Alle Antworten umfassten partielles Ansprechen. Ferner zeigte CABOMETYX eine niedrige Inzidenz für das Fortschreiten der Erkrankung als bestes Ansprechen (12% vs. 27%). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,91 Monate (1,6; 11,0) für CABOMETYX und 2,14 Monate (1,9; 9,2) für Everolimus.
Die vom Prüfarzt bestimmte ORR betrug für die ITT-Population für CABOMETYX 24% (95% KI: 19; 29) und für Everolimus 4% (95% KI: 2; 7) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001).
Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom in der Erstlinienbehandlung
Randomisierte Phase-3-Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA2099ER)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib 40 mg in Kombination mit Nivolumab 240 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt.
Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war.
Die Studie schloss aus: Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern; Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren; Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz (zu weiteren Ausschlusskriterien siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen in Kombination mit Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht.
Die erste Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierung durchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60, dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bestimmt durch das BICR. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten OS und ORR als wichtige sekundäre Endpunkte nach hierarchischer statistischer Testung.
Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73,9%) und kaukasisch (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäss IRT) lag bei 22,4% der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Cabozantinib und Nivolumab behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
Bei einem minimalen Follow-up von 10,6 Monaten zeigte die Studie einen statistisch signifikanten Vorteil bei PFS, OS und ORR für Patienten, die, im Vergleich zu Sunitinib, auf Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden.
Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,6 Monate (95% KI: 11,17; 22,93) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,48; 95% KI: 0,37, 0,61). PFS-Ereignisse traten in 114 der 249 Patienten (45,8%) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 156 der 256 Patienten (61%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die HR für OS betrug 0,56 (95% KI: 0,40, 0,79). Das mediane OS wurde nicht erreicht (NE) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und nicht erreicht (NE) in der Sunitinib Gruppe (95% KI: 19,68; NE). OS-Ereignisse traten in insgesamt 57 der 249 Patienten (22,9%) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 88 der 256 Patienten (34,4%) in der Sunitinib Gruppe auf. Die anhand BICR beurteilte und bestätigte ORR gemäss RECIST v1.1 betrug 52,2% (95% KI: 45,8; 58,6) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 23,0% (95% KI: 18,0; 28,7) in der Sunitinib Gruppe.
Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe.
Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41, 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50, 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Cabozantinib + Nivolumab Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.
Klinische Daten beim Leberzellkarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (CELESTIAL) untersucht. Patienten mit HCC (N=707) und Child-Pugh-Status A, die für eine kurative Therapie nicht geeignet sind und zuvor Sorafenib gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhielten, wurden randomisiert (2:1) und mit CABOMETYX (N=470) oder Placebo (N=237) behandelt. Die Patienten konnten zuvor eine andere systemische Therapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung, zusätzlich zu Sorafenib, erhalten haben. Sie mussten eine Progression auf mindestens eine vorangegangene systemische Therapie für HCC vorweisen. Maximal zwei systemische Vortherapien waren zulässig.
Patienten mit fibrolamellärem Karzinom oder gemischtem hepatozellulärem Cholangiokarzinom, Patienten mit > 2 vorherigen systemischen Therapien bei fortgeschrittenem HCC, mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Ösophagusvarizen, oder mit mittelschwerem oder schwerem Aszites wurden von der Studie ausgeschlossen (weitere Ausschlusskriterien siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Randomisierung wurde nach Ätiologie der Krankheit (HBV [mit oder ohne HCV], HCV [ohne HBV] oder andere), geographische Region (Asien, andere Regionen) und Vorliegen einer extrahepatischen Ausbreitung der Krankheit und/oder makrovaskulären Invasion (ja/nein) stratifiziert.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), wie vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1-Kriterien festgestellt. Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen durchgeführt. Die Patienten setzten nach radiologisch nachgewiesener Progression der Erkrankung die verblindete Studienbehandlung so lange fort, wie sie klinisch davon profitierten oder eine anschliessende systemische oder lokale Leber-Krebs-Therapie notwendig wurde. Crossover von Placebo auf Cabozantinib war während der verblindeten Behandlungsphase nicht erlaubt.
Demografie und Krankheitsmerkmale waren im CABOMETYX- und Placebo-Arm zum Ausgangszeitpunkt für alle randomisierten 707 Patienten vergleichbar: Die meisten Patienten waren männlich (82%), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war kaukasisch (56%), 34% der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Status von 0 hatten 53%, bei 47% betrug dieser 1. 99% hatten einen Child Pugh-Status A, Child Pugh-B lag bei 1% der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38% mit Hepatitis-B-Virus (HBV), 21% mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40% mit sonstiger Ätiologie (weder HBV noch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung war bei 78% der Patienten vorhanden; 41% hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l. Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44% durchgeführt wurden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37% der Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72% der Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten, 28% erhielten zuvor zwei.
Für CABOMETYX konnte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung für OS gezeigt werden. Das mediane OS (geschätzt mittels proportionalem Hazard-Modell nach Cox) betrug im CABOMETYX-Arm 10,2 Monate (95% KI: 9,1; 12,0) und im Placebo-Arm 8,0 Monate (95% KI: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [95% KI: 0,63; 0,92], p=0,0049).
Das mediane PFS (bewertet vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1) betrug im CABOMETYX-Arm 5,2 Monate (95% KI: 4,0; 5,5) und im Placebo-Arm 1,9 Monate (95% KI: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [95% KI: 0,36; 0,52], p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 4% (18 Patienten) im CABOMETYX-Arm und 0,4% (1 Patient) im Placebo-Arm. Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen.
Klinische Daten beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben und refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen (COSMIC-311)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in der Studie COSMIC-311 untersucht, einer randomisierten (2:1), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs, bei denen nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR-gerichteten Therapien (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Lenvatinib oder Sorafenib) die Erkrankung fortgeschritten war und die refraktär gegenüber RAI waren oder nicht dafür in Frage kamen. Patienten mit messbarer und histologisch oder zytologisch bestätigter Erkrankung und dokumentierter radiologischer Progression gemäss RECIST 1.1 (durch den Prüfarzt beurteilt), die während oder nach der Behandlung mit einem VEGFR-gerichteten TKI auftrat, wurden randomisiert (N=258) und erhielten einmal täglich CABOMETYX 60 mg (N=170) oder Placebo (N=88) zum Einnehmen. Die Patienten müssen eine TSH-suppressive Therapie erhalten haben, und der TSH-Wert muss vor der Randomisierung unter dem unteren Grenzwert des Referenzbereichs oder weniger als 0,5 mlU/l liegen, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Patienten mit vorheriger Behandlung mit selektiven BRAF-Kinase-Inhibitoren, mehr als zwei VEGFR TKI, mehr als einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder mehr als einer systemischen Chemotherapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Einnahme von Lenvatinib (ja vs. nein) und Alter (≤65 Jahre vs. > 65 Jahre). Patienten, die auf Placebo randomisiert waren, konnten im Fall einer Progression, welche durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (BIRC) bestätigte wurde, auf CABOMETYX umgestellt werden (cross over). Die Probanden setzten die verblindete Studienbehandlung fort, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis eine inakzeptable Toxizität auftrat. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) in der ITT-Population und die objektive Ansprechrate (ORR) bei den ersten 100 randomisierten Patienten (OITT-Population), wie vom BIRC gemäss RECIST 1.1 bewertet. Während der ersten 12 Monate der Studie wurden alle 8 Wochen nach der Randomisierung Tumorbewertungen durchgeführt, danach alle 12 Wochen. Das Gesamtüberleben (OS) war ein zusätzlicher Endpunkt.
Die primäre Analyse des PFS umfasste 187 randomisierte Patienten, von denen 125 mit CABOMETYX und 62 mit Placebo behandelt wurden (ITT-Population). Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen zu Studienbeginn ausgewogen. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 32 - 85), 51% waren ≥65 Jahre alt, 13% waren ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (70%), 18% der Patienten waren Asiaten und 55% waren weiblich. Histologisch wurde bei ca. 55% der Patienten ein papilläres Schilddrüsenkarzinom und bei 48% ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert, einschliesslich 17% mit Hürthle-Zell-Karzinom. Bei 95% der Patienten lagen Metastasen vor: in der Lunge bei 68%, in den Lymphknoten bei 67%, in den Knochen bei 29%, in der Pleura bei 18% und in der Leber bei 15%. Fünf Patienten hatten zuvor keine RAI-Behandlung erhalten, weil sie dafür nicht in Frage kamen. 63% hatten zuvor Lenvatinib erhalten, 60% hatten zuvor Sorafenib erhalten und 23% hatten sowohl Sorafenib als auch Lenvatinib erhalten. Der ECOG-Performance-Status lag zu Beginn bei 0 (48%) oder 1 (52%). Die mediane Dauer der Behandlung betrug 4,4 Monate in der CABOMETYX-Gruppe und 2,3 Monate in der Placebo-Gruppe.
Die primäre Analyse erfolgte mit einem Datenschnitt am 19. August 2020 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten für das PFS und die aktualisierte Analyse mit einem Datenschnitt am 8. Februar 2021 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten für das PFS.
Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der ORR für Patienten der OITT-Population im CABOMETYX Arm (N=67) im Vergleich zu Placebo (N=33): 15% (alles partielles Ansprechen) vs. 0%. In der ITT-Population betrug die ORR 9% (alles partielles Ansprechen) im CABOMETYX Arm (N=125) im Vergleich zu 0% im Placebo-Arm (N=62). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS (primäre Analyse: mediane Nachbeobachtungszeit 6,2 Monate) bei den Patienten, die CABOMETYX (N=125) erhielten, im Vergleich zu Placebo (N=62). Das mediane PFS war im CABOMETYX-Arm noch nicht erreicht (96% KI: 5,7; NE) im Vergleich zu 1,9 Monaten (96% KI: 1,8; 3,6) im Placebo-Arm. Die HR betrug 0,22 (96% KI: 0,13; 0,36).
Die aktualisierte Analyse des PFS (mediane Nachbeobachtungszeit 10,1 Monate) wurde mit 258 randomisierten Patienten durchgeführt, von denen 170 CABOMETYX und 88 Placebo erhielten. Dabei zeigte sich ein medianes PFS für Patienten im Cabozantinib-Arm von 11 Monaten (96% KI: 7,4; 13,8) im Vergleich zu 1,9 Monaten (96% KI: 1,9; 3,7) für Patienten im Placebo-Arm (HR 0,22 [96% KI: 0,15; 0,32]). Das Gesamtüberleben (OS) war ein deskriptiver Endpunkt. Die Auswertung des OS wurde dadurch beeinflusst, dass mit Placebo behandelte Patienten bei bestätigter Progression die Möglichkeit hatten, mit Cabozantinib weiterbehandelt zu werden (cross over). Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenschnitt 19. August 2020) wurden 19 der 62 Patienten im Placebo-Arm mit Cabozantinib weiterbehandelt (aktualisierte Analyse: 40 von 88 Placebo-Patienten). Die HR für das OS betrug 0,54 (95% KI: 0,27; 1,11) zum Zeitpunkt der primären Analyse und 0,76 (95% KI: 0,45; 1,31) bei der aktualisierten Analyse. Zum Zeitpunkt einer nicht publizierten ad-hoc Analyse im Juli 2022 betrug die Reife der Daten des Gesamtüberlebens (OS) in den 258 randomisierten Patienten 44% im CABOMETYX-Arm (geschätztes medianes OS 16,3 Monate; 95% KI: 14,5-20,8) und 43% im Placebo-Arm (geschätztes medianes OS 18,0 Monate; 95% KI: 12,9-21,7), und die OS HR 0,86 (95% KI: 0,58; 1,28).
Klinische Daten bei neuroendokrinen Tumoren (NET)
Placebo-kontrollierte Studie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten pNET oder epNET, die nach einer vorherigen Therapie progredient waren (CABINET)
Die Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in CABINET (NCT03375320) beurteilt, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET), die nach mindestens einer FDA zugelassenen Therapie progredient waren. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX oder Placebo in zwei separaten Kohorten zugewiesen: einer pNET-Kohorte und einer epNET-Kohorte. Die Studie umfasste Patienten mit einem funktionellen oder nicht funktionellen, nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NET. Geeignete Patienten beider Kohorten, die nach Placebo randomisiert waren, konnten im Fall einer Progression, bestätigt durch eine verblindete zentrale Beurteilung in Echtzeit, auf CABOMETYX umgestellt werden (Crossover).
Als primärer Wirksamkeitsendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (blinded independent radiology review committee, BIRC) gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Wie vom Data and Safety Monitoring Board empfohlen, wurde die CABINET Studie vor der endgültigen, vorab spezifizierten Wirksamkeitsanalyse entblindet, und alle Patienten, die im Placebo-Arm verblieben, durften auf die Behandlung mit Cabozantinib umgestellt werden.
Zum Zeitpunkt der Entblindung zeigte die Studie eine Verbesserung des PFS gemäss BIRC für CABOMETYX im Vergleich zu Placebo.
Pankreatische neuroendokrine Tumoren
In der pNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und vorheriger Sunitinib-Therapie (ja/nein). Insgesamt wurden 95 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=64) oder Placebo (n=31) zugeteilt. Die demographischen Merkmale im CABOMETYX- und im Placebo-Arm waren vergleichbar. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 29 bis 79), 58% waren männlich und 84% waren Weisse. Von den 95 Patienten mit pNET hatten 28% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 24% zwei vorherige systemische Therapien und 47% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
In der Studie zeigte sich unter CABOMETYX eine Verbesserung von PFS beurteilt durch BIRC, gegenüber Placebo.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit pNET in CABINET
CABOMETYX(N=64) Placebo(N=31)
Progressionsfreies Überleben (PFS) 1
Anzahl Ereignisse (n/%) 32 (50) 25 (81)
Medianes PFS in Monaten (95%-KI) 13,8 (8,9; 17,0) 4,5 (3,0; 5,8)
Hazard Ratio (95%-KI) 0,23 (0,12; 0,42)
KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
1 Gemäss den Kriterien des BIRC (verblindetes, unabhängiges Prüfungskomitee)
In einer explorativen OS-Analyse (DCO: September 2024) zeigten sich 31 (48%) Todesfälle im CABOMETYX-Arm und 15 (48%) Todesfälle im Placebo-Arm (OS HR 1,11 (95% KI: 0,59; 2,09)). Zum Zeitpunkt der Analyse wechselten 14 (45%) Patienten von Placebo auf Cabozantinib.
Extrapankreatische neuroendokrine Tumoren
In der epNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und primärer Tumorlokalisation (Mitteldarm-GI/unbekannt vs. Nicht-Mitteldarm-GI/Lunge/andere).
Insgesamt wurden 203 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=134) oder Placebo (n=69) zugeteilt. Die demographischen Merkmale waren im CABOMETYX- und im Placebo-Arm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 28 bis 86), 55% waren weiblich und 86% waren Weisse. Die primären Tumorlokalisationen waren Lunge (20%), Dünndarm (einschliesslich Duodenum, Jejunum und Ileum (28%)), Thymus (4,5%), Rektum (3,7%), Blinddarm (2,2%), Magen (2,2%) und andere (18%). Von den 203 Patienten mit epNET hatten 45% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 30% zwei vorherige systemische Therapien und 25% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
In der Studie zeigte sich unter CABOMETYX eine Verbesserung des PFS gegenüber Placebo, beurteilt durch BIRC.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit epNET in CABINET
CABOMETYX(N=134) Placebo(N=69)
Progressionsfreies Überleben (PFS) 1
Anzahl Ereignisse (n/%) 71 (53) 40 (58)
Medianes PFS in Monaten (95%-KI) 8,5 (7,5; 12,5) 4,0 (3,0; 5,7)
Hazard Ratio (95%-KI) 0,38 (0,25; 0,58)
KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
1 Gemäss den Kriterien des BIRC (verblindetes, unabhängiges Prüfungskomitee)
In einer explorativen OS-Analyse (DCO September 2024) zeigten sich 84 (63%) Todesfälle im CABOMETYX-Arm und 42 (61%) Todesfälle im Placebo-Arm (OS HR 1,04 (95% KI: 0,71; 1,52)). Zum Zeitpunkt der Analyse wechselten 28 (41%) Patienten von Placebo auf Cabozantinib.
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