InteraktionenErtugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.
In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen
In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glycoprotein (P-Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P-Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter, oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.
In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin
Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.
UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.
UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und Cmax von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.
Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).
Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).
Lithium
Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Ertugliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.
Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin
Gleichzeitig verabre Dosis/Regime des Ertugliflozin Verhältnis des Dosierungsempfehlung
ichtes Arzneimittel gleichzeitig verabre Dosis/Regime Geometrischen
ichten Arzneimittels Mittels (90% Vertrau
ensintervall) der
Ertugliflozin
Pharmakokinetik-Para
meter mit/ohne
gleichzeitig verabre
ichtem Arzneimittel
Cmax AUCinf
Sitagliptin 100 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis 98,18% (91,20%, 102,27% (99,72%, keine Dosisanpassung
105,70%) 104,89%) empfohlen
Metformin 1000 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis 97,14% (88,77%, 100,34% (97,43%, keine Dosisanpassung
106,30%) 103,34%) empfohlen
Glimepirid 1 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis 98,20% (92,17%, 102,11% (97,19%, keine Dosisanpassung
104,63%) 107,27%) empfohlen
Simvastatin 40 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis 105,16% (98,26%, 102,40% (99,57%, keine Dosisanpassung
112,54%) 105,31%) empfohlen
Rifampicin 600 mg q.d. x 10 15 mg Einzeldosis 84,62% (74,17%, 61,16% (57,22%, keine Dosisanpassung
Tage 96,53%) 65,37%) empfohlen
Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
Gleichzeitig verabre Dosis/Regime des Ertugliflozin Analysierte Substanz Verhältnis des Dosierungsempfehlung
ichtes Arzneimittel gleichzeitig verabre Dosis/Regime Geometrischen
ichten Arzneimittels Mittels (90% Vertrau
ensintervall) der
Pharmakokinetik-Para
meter des gleichzeit
ig verabreichten
Arzneimittels
mit/ohne Ertuglifloz
in
Cmax AUCinf
Sitagliptin 100 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis Sitagliptin 101,68% (91,65%, 101,67% (98,40%, keine Dosisanpassung
112,80%) 105,04%) empfohlen
Metformin 1000 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis Metformin 94,00% (82,94%, 100,94% (90,62%, keine Dosisanpassung
106,55%) 112,44%) empfohlen
Glimepirid 1 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis Glimepirid 97,39% (71,07%, 109,80% (98,14%, keine Dosisanpassung
133,46%) 122,86%) empfohlen
Simvastatin 40 mg Einzeldosis 15 mg Einzeldosis Simvastatin 119,05% (97,22%, 123,83% (90,92%, keine Dosisanpassung
145,77%) 168,66%) empfohlen
Simvastatinsäure 115,66% (95,74%, 130,46% (108,32%, keine Dosisanpassung
139,71%) 157,13%) empfohlen
Interferenz mit Labortests
Positiver Harnglukosetest
Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.
Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay
Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.
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