InteraktionenAllgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen Therapieregimen mit Letermovir
-Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime. Daher sind die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
-Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir
Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Ausserdem scheint wohl Letermovir dem P-gp- (P-Glykoprotein) und BCRP- (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein) vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen.
Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken und moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann.
-Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.
-Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin.
Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit Ciclosporin relevant sind
Inhibitoren von OATP1B1 oder 3
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird bei erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern, pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg und jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Wenn Prevymis bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem Körpergewicht von unter 30 kg gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
-Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
Inhibitoren von P-gp/BCRP
In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Die Änderungen der Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol waren in einer Interaktionsstudie klinisch nicht relevant.
Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden
Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, ausser es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert. Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.
Das Ausmass des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.
In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmass und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.
Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel
In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3-fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Prevymis kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen. Siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
-Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron. Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Das Ausmass des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel
Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Prevymis kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von OATP1B1/3 führen.
-Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid. Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.
Das Ausmass der OATP1B1/3-Inhibition auf gemeinsam angewendete Arzneimittel ist vermutlich grösser, wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.
Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu einer signifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentration, was darauf hindeutet, dass Letermovir CYP2C19 induziert.
Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9- und/oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden. Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid.
Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel
In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.
Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden
Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Prevymis kann die Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z.B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmass verringern.
Arzneimittel, die über CYP2B6 und UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden
Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor, aber wurde auch als Inhibitor von CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 in vitro beobachtet. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann empfehlenswert sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimittel.
-Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
-Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
-Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
-Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden
In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.
-Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
Allgemeine Informationen
Falls aufgrund einer Behandlung mit Prevymis Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Behandlung mit Prevymis die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein. Siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien zu Prevymis bei Erwachsenen oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Kontraindikationen" ).
Tabelle 3: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien bei Erwachsenen oder vorhergesagter Interaktionen empfohlen werden*
Klasse und/oder Ausscheid Effekt auf die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit
ungsweg der begleitend Konzentration†Mittel Prevymis
verabreichten Arzneimitte werte (90% Konfidenz
l: Name des Wirkstoffs intervall) für AUC,
Cmax (wahrscheinlich
er Wirkungsmechanism
us)
Antiarrhythmika
Amiodaron Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von
↑ Amiodaron(hauptsäc Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf
hlich CYP3A-Inhibiti unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit
on und CYP2C8-Inhibi Amiodaron wird während der gleichzeitigen
tion oder -Induktion Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die
) Amiodaron-Konzentrationen.
Chinidin Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
untersucht.Erwartet: Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische
↑ Chinidin(CYP3A-Inh Überwachung sollte während der Anwendung von
ibition) Prevymis mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu
die entsprechende Fachinformation (siehe
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Antibiotika
Nafcillin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Nafcillin kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis und Nafcillin wird
nicht empfohlen.
Antikoagulanzien
Warfarin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Warfarin kann die Plasmakonzentration von Warfarin
↓ Warfarin(CYP2C9-In verringern.Bei gleichzeitiger Anwendung von
duktion) Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige
Überwachung der INR erfolgen#.Die Überwachung wird
während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder
Beendigung der Anwendung mit Letermovir, sowie bei
Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des
Immunsuppressivums empfohlen.
Dabigatran Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
untersucht.Erwartet: Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit
↓ Dabigatran(intesti vermindern. Aufgrund des Risikos einer
nale P-gp-Induktion) verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die
gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Bei Kombination
von Prevymis mit Ciclosporin ist Dabigatran
kontraindiziert.
Antikonvulsiva
Carbamazepin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Carbamazepin kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin wird
nicht empfohlen.
Phenobarbital Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Phenobarbital kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern. Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital wird
nicht empfohlen.
Phenytoin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Phenytoin kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern. Prevymis kann die
GT-Induktion)↓ Plasmakonzentration von Phenytoin verringern.Die
Phenytoin(CYP2C9/19- gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
Induktion) Phenytoin wird nicht empfohlen.
Antidiabetika
Glibenclamid Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Glibenclamid kann die Plasmakonzentration von
↑ Glibenclamid(OATP1 Glibenclamid erhöhen. Eine häufige Überwachung der
B1/3-Inhibition, Glukosekonzentrationen wird empfohlen#.Bei
CYP3A-Inhibition, gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin
CYP2C9-Induktion) ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu
spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten.
Repaglinid Interaktion nicht Letermovir kann die Plasmakonzentration von
untersucht.Erwartet: Repaglinid erhöhen oder reduzieren. (Der
↑ oder ↓ Repaglinid( Nettoeffekt ist nicht bekannt).Eine gemeinsame
CYP2C8-Induktion, Anwendung wird nicht empfohlen.Falls Prevymis auch
CYP2C8- und OATP1B-I gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist
nhibition) aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch
Ciclosporin zu erwarten, dass die
Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen.
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#.
Antimykotika
Fluconazol‡(400 mg ↔ LetermovirAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
Einzeldosis PO)/ 1,11 (1,01; 1,23)Cma
Letermovir (480 mg x 1,06 (0,93;
Einzeldosis PO) 1,21)↔ FluconazolAUC
1,03 (0,99; 1,08)Cm
ax 0,95 (0,92;
0,99)Interaktion im
Steady-State nicht
untersucht.Erwartet:
↔ Fluconazol↔
Letermovir
Posaconazol‡(300 mg ↔ PosaconazolAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
Einzeldosis)/ Letermovir 0,98 (0,82; 1,17)Cma
(480 mg täglich) x 1,11 (0,95; 1,29)
Voriconazol‡(200 mg ↓ VoriconazolAUC Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich
zweimal täglich/ 0,56 (0,51; 0,62)Cma ist, wird eine engmaschige Überwachung auf
Letermovir (480 mg x 0,61 (0,53; verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches
täglich) 0,71)(CYP2C9/19-Indu Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol
ktion) empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn
oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie
bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder
des Immunsuppressivums)#.
Itraconazol‡(200 mg ↔ LetermovirAUC Keine Dosisanpassung erforderlich.
einmal täglich PO)/ 1,33 (1,17; 1,51)Cma
Letermovir (480 mg x 1,21 (1,05;
einmal täglich PO) 1,39)C24 1,90
(1,58; 2,28)↔
ItraconazolAUC 0,76
(0,71; 0,81)Cmax
0,84 (0,76; 0,92)C24
0,67 (0,61; 0,73)
Antimykobakterielle
Medikamente
Rifabutin Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Rifabutin kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin wird
nicht empfohlen.
Rifampicin‡
(600 mg Einzeldosis PO)/ ↔ LetermovirAUC Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert
Letermovir (480 mg 2,03 (1,84; 2,26)Cma die Plasmakonzentration von Letermovir.Die
Einzeldosis PO) x 1,59 (1,46; gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und
1,74)C24 2,01 Rifampicin wird nicht empfohlen.
(1,59; 2,54)(OATP1B1
/3-Inhibition
und/oder P-gp-Inhibi
tion)
(600 mg Einzeldosis IV)/ ↔ LetermovirAUC
Letermovir (480 mg 1,58 (1,38; 1,81)Cma
Einzeldosis PO) x 1,37 (1,16;
1,61)C24 0,78
(0,65; 0,93)(OATP1B1
/3- und/oder P-gp-In
hibition)
(600 mg einmal täglich ↓ LetermovirAUC
PO)¶/ Letermovir (480 mg 0,81 (0,67; 0,98)Cma
einmal täglich PO) x 1,01 (0,79;
1,28)C24 0,14
(0,11; 0,19)(Summe
der OATP1B1/3-
und/oder P-gp-Inhibi
tion und P-gp-/UGT-I
nduktion)
(600 mg einmal täglich ↓ LetermovirAUC
PO (24 Stunden nach 0,15 (0,13; 0,17)Cma
Rifampicin))/ Letermovir x 0,27 (0,22;
(480 mg einmal täglich 0,31)C24 0,09
PO)†† (0,06; 0,12)(P-gp-/U
GT-Induktion)
Virostatika
Aciclovir‡(400 mg ↔ AciclovirAUC 1,02 Keine Dosisanpassung erforderlich.
Einzeldosis)/ Letermovir (0,87; 1,2)Cmax
(480 mg täglich) 0,82 (0,71; 0,93)
Valaciclovir Interaktion nicht Keine Dosisanpassung erforderlich.
untersucht.Erwartet:
↔ Valaciclovir
Endothelin-Antagonisten
Bosentan Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Bosentan kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Bosentan wird nicht
empfohlen.
Antipsychotika
Thioridazin Interaktion nicht Thioridazin kann die Plasmakonzentration von
untersucht.Erwartet: Letermovir reduzieren.Eine gemeinsame Anwendung
↓ Letermovir(P-gp-/U von Prevymis und Thioridazin wird nicht empfohlen.
GT-Induktion)
Pflanzliche Präparate
Johanniskraut (Hypericum Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
perforatum) untersucht.Erwartet: Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut ist
kontraindiziert.
HIV-Medikamente
Efavirenz Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Efavirenz kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion)↑ oder Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz wird
↓ Efavirenz(CYP2B6-I nicht empfohlen.
nhibition oder
-Induktion)
Etravirin, Nevirapin, Interaktion nicht Diese Virostatika können die Plasmakonzentrationen
Ritonavir, Lopinavir untersucht.Erwartet: von Letermovir verringern.Die gleichzeitige
↓ Letermovir(P-gp-/U Verabreichung von Prevymis mit diesen Virostatika
GT-Induktion) wird nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibit
oren
Pitavastatin, Simvastatin Interaktion nicht Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
, Rosuvastatin untersucht.Erwartet: sollte während der Behandlung mit Prevymis
↑Pitavastatin↑Simvas ausgesetzt werden#.Wenn Prevymis zusammen mit
tatin↑ Rosuvastatin( Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung
CYP3A- und/oder von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin
OATP1B1/3-, und kontraindiziert (siehe Abschnitt
potentielle intestin "Kontraindikationen" ).
ale BCRP-Inhibition)
Atorvastatin‡(20 mg ↑ AtorvastatinAUC Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Einzeldosis)/ Letermovir 3,29 (2,84; 3,82)Cma sollte während der Behandlung mit Prevymis
(480 mg täglich) x 2,17 (1,76; ausgesetzt werden#.Obwohl nicht untersucht, wird
2,67)(CYP3A-, erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von
OATP1B1/3-Inhibition Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs
) der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser
ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn
Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht
wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe
Abschnitt "Kontraindikationen" )
Sonstige HMG-CoA-Reduktas ↑ Konzentrationen Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
e-InhibitorenBeispiele: von HMG-CoA-Reduktas sollte während der Behandlung mit Prevymis
Fluvastatin, Lovastatin, e-Inhibitoren ausgesetzt werden#.
Pravastatin (nicht untersucht)(C
YP3A- und/oder
OATP1B1/3- und
potenziell intestina
le BCRP-Inhibition)
Immunsuppressiva
Ciclosporin‡(50 mg ↑ CiclosporinAUC Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht
Einzeldosis)/ Letermovir 1,66 (1,51; 1,82)Cma wird, sollte die Dosis von Prevymis bei
(240 mg täglich) x 1,08 (0,97; erwachsenen HSZT- und Nierentransplantatempfängern,
1,19)(CYP3A-Inhibiti pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem
on) Körpergewicht von mindestens 30 kg und
jugendlichen Nierentransplantatempfängern mit
einem Körpergewicht von mindestens 40 kg auf 240
mg einmal täglich reduziert werden. Wenn Prevymis
bei pädiatrischen HSZT-Empfängern mit einem
Körpergewicht von unter 30 kg zusammen mit
Ciclosporin verabreicht wird, ist möglicherweise
eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte
"Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik"
).Während der Behandlung, sowie bei
Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen
und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst
werden#.
Ciclosporin‡(200 mg ↑ LetermovirAUC
Einzeldosis)/ Letermovir 2,11 (1,97; 2,26)Cma
(240 mg täglich) x 1,48 (1,33;
1,65)(OATP1B1/3-Inhi
bition)
Mycophenolat-Mofetil‡(1 ↔ MycophenolsäureAUC Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil
g Einzeldosis)/ Letermovi 1,08 (0,97; 1,20)Cm erforderlich.
r (480 mg täglich) ax 0,96 (0,82;
1,12)↔ LetermovirAUC
1,18 (1,04; 1,32)Cm
ax 1,11 (0;92; 1,34)
Sirolimus‡(2 mg Einzeldos ↑ SirolimusAUC 3,40 Während der Behandlung, sowie bei
is)/ Letermovir (480 mg (3,01; 3,85)Cmax Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
täglich) 2,76 (2,48; 3,06)(CY Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
P3A-Inhibition)Inter Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und
aktion nicht untersu die Sirolimusdosis entsprechend angepasst
cht.Erwartet:↔ werden#.Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrati
Letermovir onen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen
Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig
zu überwachen.Wenn Prevymis zusammen mit
Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich
bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um
spezifische Dosierungsempfehlungen für die
Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu
erhalten#.Bei Kombination von Prevymis mit
Ciclosporin kann der Anstieg der
Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter
sein als unter Prevymis allein.
Tacrolimus‡(5 mg ↑ TacrolimusAUC Während der Behandlung, sowie bei
Einzeldosis)/ Letermovir 2,42 (2,04; 2,88)Cma Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit
(480 mg täglich) x 1,57 (1,32; Prevymis sollte eine häufige Überwachung der
1,86)(CYP3A-Inhibiti Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und
on) die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
Tacrolimus(5 mg Einzeldos ↔ LetermovirAUC
is)/ Letermovir (80 mg 1,02 (0,97; 1,07)Cma
zweimal täglich) x 0,92 (0,84; 1,00)
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (EE) ↔ EEAUC 1,42 (1,32; Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln
(0.03 mg)/ Levonorgestrel 1,52)Cmax 0,89 verwendet werden. Die klinische Relevanz der von
(LNG)‡ (0.15 mg) (0,83; 0,96)↔ Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol-
Einzeldosis/ Letermovir LNGAUC 1,36 (1,30; und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher
(480 mg täglich) 1,43)Cmax 0,95 Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
(0,86; 1,04)
Andere kontrazeptive Risiko für ↓ kontraz Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer
Steroide mit systemischer eptiver Steroide oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und
Wirkung dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen.
Protonenpumpeninhibitoren
Omeprazol, Pantoprazol Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die
↓ Omeprazol(CYP2C19- Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische
Induktion)↓ Pantopra Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich
zol(wahrscheinlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht
aufgrund von CYP2C19 werden#.
-Induktion)Interakti
on nicht untersucht.
Erwartet:↔ Letermovi
r
Wachhaltende Medikamente
Modafinil Interaktion nicht Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit
untersucht.Erwartet: Modafinil kann die Plasmakonzentration von
↓ Letermovir(P-gp-/U Letermovir verringern.Die gleichzeitige
GT-Induktion) Verabreichung von Prevymis mit Modafinil wird
nicht empfohlen.
CYP3A-Substrate
SedativaMidazolam‡(1 mg ↑ MidazolamIV:AUC Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit
Einzeldosis IV)/ 1,47 (1,37; 1,58)Cma Midazolam sollte eine engmaschige klinische
Letermovir (240 mg x 1,05 (0,94; Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression
einmal täglich PO)Midazol 1,17)PO:AUC 2,25 und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen
am‡ (2 mg Einzeldosis (2,04; 2,49)Cmax werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte
PO) / Letermovir (240 mg 1,72 (1,55; 1,92)(CY in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der
einmal täglich PO) P3A-Inhibition) Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser
sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir
in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der
untersuchten Dosis.
OpioidagonistenAndere Interaktion nicht Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige
Beispiele: Alfentanil, untersucht.Erwartet: Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im
Fentanyl ↑ Konzentrationen Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen.
von über CYP3A Eventuell ist eine Dosisanpassung von über CYP3A
metabolisierte metabolisierte Opioide erforderlich# (siehe
Opioide(CYP3A-Inhibi Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
tion) ).Eine Überwachung ist auch bei Änderung der
Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung
von Prevymis mit Ciclosporin kann das Ausmass der
Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A
metabolisierten Opioide noch grösser sein. Eine
engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich
einer Atemdepression und/oder einer länger
anhaltenden Sedierung sollte während der
gemeinsamen Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin
und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten
Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe
Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
P-gp-Substrate
Digoxin‡(0.5 mg Einzeldos ↔ DigoxinAUC 0,88 Keine Dosisanpassung erforderlich.
is)/ Letermovir (240 mg (0,80; 0,96)Cmax
zweimal täglich) 0,75 (0,63; 0,89)(P-
gp-Induktion)
Abkürzungen: PO= oral*
Diese Tabelle ist nicht
allumfassend.† ↓
=verringert, ↑=erhöht, ↔
=keine klinisch relevante
Veränderung‡ Diese
Interaktionen wurden
untersucht.# Siehe die
jeweilige Fachinformation
.¶ C24 GMR [90%] ist
0,14 (0,11; 0,19)††
Diese Daten zeigen die
Wirkung von Rifampicin
auf Letermovir 24
Stunden nach der letzten
Rifampicindosis. C24 GMR
[90%] ist 0,09 (0,06;
0,12).
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