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Fachinformation zu Hemlibra®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BX06
Wirkungsmechanismus
Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper mit einer bispezifischen Antikörperstruktur, der sowohl an Faktor IXa als auch Faktor X bindet und mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen aktiviertem Faktor IX und Faktor X und stellt dadurch die Funktion des fehlenden aktivierten Faktors VIII, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird, wieder her.
Emicizumab weist keine strukturelle Beziehung oder sequenzielle Homologie zu Faktor VIII auf und induziert oder verstärkt daher nicht die Bildung von direkten Hemmkörpern gegen Faktor VIII.
Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.
Klinische Studien
Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper
Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 3 und HAVEN 4]) untersucht.
Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten
HAVEN 3
Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (>12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (<9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).
Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, die Wirksamkeit von prophylaktischem Hemlibra wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu untersuchen, basierend auf der Anzahl der Blutungen, die eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich machten (siehe Tabelle 3). Weitere Ziele der Studie umfassten die Beurteilung des randomisierten Vergleichs von Arm A oder B mit Arm C hinsichtlich Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Reduktion der Anzahl von allen Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 3). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
Darüberhinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper

Endpunkt

Arm C:
Keine Prophylaxe
(N = 18)

Arm A:
Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche
(N = 36)

Arm B:
Hemlibra 3 mg/kg alle 2 Wochen
(N = 35)

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) a

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

96% (92,5%; 98,0%), <0,0001

97% (93.4%; 98.3%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

Mediane ABR (IQR)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Blutungen

ABR (95-%-KI) a

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

95% (90,1%; 97%), <0,0001

94% (89,7%; 97%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0 (0,0:18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

Mediane ABR (IQR)

46,9 (26,1; 73,9)

0,6 (0; 3,9)

1,6 (0; 4,0)

Behandelte Spontanblutungen

ABR (95-%-KI) a

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

94% (84,9%; 97,5%), <0,0001

98% (94,4%; 99,4%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

Mediane ABR (IQR)

10,8 (2,1; 26,0)

0 (0; 1,3)

0 (0; 0)

Behandelte Gelenkblutungen

ABR (95-%-KI) a

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n. a.

96% (91,5%; 98,1%), <0,0001

97% (93%; 98,5%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

Mediane ABR (IQR)

21,3 (14,5; 41,3)

0 (0; 1,9)

0 (0; 1,3)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke

ABR (95-%-KI) a

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

95% (85,7%; 98,4%), <0,0001

95% (85,3%; 98,2%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,9; 89,6)

Mediane ABR (IQR)

12,8 (0; 39,1)

0 (0; 1,4)

0 (0; 0)

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25% bis 75%-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar
a Basierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).

In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68%, p <0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe

Endpunkt

Arm DNIS:
vorherige FVIII-Prophylaxe
(N = 48)

Arm D:
Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche
(N = 48)

Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen)

30,1

33,7

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) a

4,8 (3,2; 7,1)

1,5 (1; 2,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

68% (48,6%; 80,5%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

Mediane ABR (IQR)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile
a Basierend auf dem NBR-Modell (negativebinomiale Regression).

HAVEN 4
Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophnilie A mit Faktor VIII Hemmkörper. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.
Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der alle vier Wochen verabreichten Hemlibra-Prophylaxe bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Blutungskontrolle zu evaluieren, basierend auf den behandelten Blutungen. Weitere Ziele waren die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 5). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.
Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1–29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper

Hemlibra 6 mg/kg Q4W

Endpunkte

a ABR (95-%-KI)

b Mediane ABR (IQR)

% 0 Blutungen (95-%-KI)

N =

41

41

41

Behandelte Blutungen

2,4 (1,4; 4,3)

0 (0; 2,1)

56,1 (39,7; 71,5)

Alle Blutungen

4,5 (3,1; 6,6)

2,6 (0; 5,9)

29,3 (16,1; 45,5)

Behandelte Spontanblutungen

0,6 (0,3; 1,5)

0 (0; 0)

82,9 (67,9; 92,8)

Behandelte Gelenkblutungen

1,7 (0,8; 3,7)

0 (0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke

1,0 (0,3; 3,3)

0 (0; 0)

85,4 (70,8; 94,4)

a Berechnung anhand des NBR-Modells (negativebinomiale Regression).
b Berechnete ABR
Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen
Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen.
Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen

Patientenpräferenz in HAVEN 3 und 4
In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7%) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8%) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100%), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.
In HAVEN 3 und 4 waren die beiden von den Patienten am häufigsten genannten Gründe für ihre Präferenz von Hemlibra der einfachere Verabreichungsweg und die geringere Häufigkeit der Behandlungen.
Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörper
Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörper wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.
HAVEN 1
Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.
53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (<9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.
49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelten worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.
Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.
In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.
HAVEN 1 Wirksamkeitsergebnisse
Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern

Endpunkt

Arm B: episodische Gabe von Bypass-Präparaten

Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n = 18

n = 35

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

87% (72,3%; 94,3%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

Mediane ABR (IQR)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Alle Blutungen*

ABR (95-%-KI)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

80% (62,5%; 89,8%), <0,0001

Mediane ABR (IQR)

30,2 (18,3; 39,4)

2 (0; 9,9)

Behandelte Spontanblutungen*

ABR (95-%-KI)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

92% (0,08), <0,0001

Mediane ABR (IQR)

15,2 (6,6; 30,4)

0 (0; 3,3)

Behandelte Gelenkblutungen*

ABR (95-%-KI)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

89% (0,11), 0,0050

Mediane ABR (IQR)

1 (0; 14,4)

0 (0; 0)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke*

ABR ((95-%-KI)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

95% (0,05), 0,0002

Mediane ABR (IQR)

1 (0; 6,5)

0 (0; 0)

Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen.
Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum.
Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.
Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.
Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.

Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei Null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern

Zeitraum ab Beginn der Behandlung mit Hemlibra (Wochen)

1–12
(N = 109)

13–24
(N = 108)

25–36
(N = 93)

37–48
(N = 93)

49–60
(N = 57)

61–72
(N = 42)

Behandelte Blutungen

Mittlere ABR (95-%-KI)

3,9
(1,1; 10,2)

2,2
(0; 7,6)

0,9
(0; 5,5)

0,4
(0; 4,4)

0,5
(0; 4,7)

0,6
(0; 4,9)

Mediane ABR (IQR)

0
(0; 4,4)

0
(0; 0)

0
(0; 0)

0
(0; 0)

0
(0; 0)

0
(0; 0)

In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79%, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Arm CNIS: vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat

Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich

n = 24

n = 24

Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen)

32,1

30,1

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

Mediane ABR (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% Reduktion
(95-%-KI), p-Wert

79%
(51,4%; 91,1%), 0,0003

Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen.
Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen.
Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.

Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse bei Erwachsenen und Jugendlichen
Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (>18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis <18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.
In HAVEN 3 und 4 wurde eine Bewertung der Patientenpräferenz bezüglich der Behandlung, der Emicizumab Preference Survey (EmiPref), verwendet.
HAVEN 2 (Zwischenauswertung)
Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter <12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht <40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.
In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.
HAVEN 2 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit
Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die <12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.
Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 14). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4–63).
Tabelle 9: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)

1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich

Endpunkt

a ABR* (95-%-KI)

d Mediane ABR (IQR)

% 0 Blutungen (95-%-KI)

b n=

59

59

59

Behandelte Blutungen

0,3 (0,1; 0,5))

0 (0; 0)

86,4 (75; 94)

Alle Blutungen

3,8 (2,2; 6,5)

0 (0; 3,4)

55,9 (42,4; 68,8)

Behandelte Spontanblutungen

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

Behandelte Gelenkblutungen

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

Behandelte Blutungen im Zielgelenk

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

a Berechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression).
b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte.
d Berechnete ABR.
Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.
Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.

In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.
Tabelle 10: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Vorangegangene Behandlung mit Bypass-Präparaten

1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n=18

n=18

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

% Reduktion
RR (95-%-KI)

98% (95,7%; 99,2%)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

Mediane ABR (IQR)

16,2 (11,49; 25,78)

0,0 (0,00; 0,00)

Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).
Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.
Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten.
Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.
Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.
ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko.
Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.

Operationen und Eingriffe im Rahmen der klinischen HAVEN-Studien
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen an Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe vor. Über die Anwendung von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen entschied der Prüfarzt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In gepoolten Phase-III-Studien wurden <5% der Patienten positiv auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet und <1% der Patienten entwickelten ADAs mit neutralisierendem Potenzial (nachgewiesen anhand der sich verschlechternden pharmakokinetischen Eigenschaften). Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Bei einem Patienten, der ADAs mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirkverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit und ohne ADAs vergleichbar. Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, wiesen keine Überempfindlichkeit/Anaphylaxie und auch keine Veränderungen bei den Werten für den endogenen FIX bzw. FX auf. Zudem wurden bei den Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, keine erhöhte Häufigkeit oder Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzymelinked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.

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