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Fachinformation zu Hemlibra®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie-A-Patienten ermittelt.
Absorption
Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten betrug 1,7 Tage.
Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasma-Talspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 11).
Der Mittelwert (±SD) für CTal, Cmax und Cmax/CTal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 11 Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab

Erhaltungsdosis

Parameter

1,5 mg/kg QW

3 mg/kg Q2W

6 mg/kg Q4W

Cmax, ss (µg/ml)

54,9 ± 15,9

58,1 ± 16,5

66,8 ± 17,7

Cavg, ss (µg/ml)

53,5 ± 15,7

53,5 ± 15,7

53,5 ± 15,7

CTal, ss (µg/ml)

51,1 ± 15,3

46,7 ± 16,9

38,3 ± 14,3

Verhältnis Cmax/Ctrough

1,08 ± 0,03

1,26 ± 0,12

1,85 ± 0,46

Cavg, ss = durchschnittliche Konzentration im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State; CTal, ss = Talspiegel im Steady State; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen. Aus dem Populations-PK-Modell abgeleitete Pharmakokinetikparameter.

Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (<12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.
Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.
Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.
Dosislinearität
Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis <2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis <12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis <18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.

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