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Fachinformation zu TAKHZYRO:Shire Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Lanadelumabum
Hilfsstoffe: Natrii phosphas dihydricus dibasicum, Acidum citricum monohydricum, L-histidinum, Natrii chloridum, Polysorbatum 80
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung 150mg/ml
Jede Durchstechflasche zu 2ml enthält 300 mg Lanadelumab.
Lanadelumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TAKHZYRO wird angewendet zur Langzeitprophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Patienten ab 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Die Prophylaxe sollte nur von einem Arzt / einer Ärztin mit Erfahrung in der Behandlung des HAE eingeleitet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg alle 2 Wochen. Ein Dosisintervall von 300 mg alle 4 Wochen ist ebenfalls wirksam und kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Patient seit mehr als 6 Monaten gut eingestellt ist (z.B. keine Attacken erlitten hat).
Wenn eine Dosis TAKHZYRO versäumt wird, ist der Patient anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich zu applizieren und darauf zu achten, dass zwischen den einzelnen Anwendungen mindestens 10 Tage Abstand liegen.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahren vor. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten über 65 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Es wurden keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
Art der Anwendung
TAKHZYRO ist nur zur subkutanen (s.c.) Anwendung bestimmt.
Jede Durchstechflasche TAKHZYRO ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Hinweise zur Anwendung siehe unter Rubrik sonstige Hinweise sowie in der Patienteninformation (Packungsbeilage).
TAKHZYRO darf vom Patienten oder einer Betreuungsperson erst nach einer Einweisung in die subkutane Injektionstechnik durch einen Arzt/eine medizinische Fachkraft angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden beobachtet. Wie bei jedem monoklonalen Antikörper können schwerere Reaktionen mit z.B. Blutdruckabfall, Tachykardie, Schwindel, Dyspnoe, Übelkeit, Urtikaria und anderen Hautsymptomen auftreten. Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von TAKHZYRO abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Beeinflussung von Gerinnungstests
Lanadelumab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkung von Lanadelumab mit dem aPTT-Assay erhöhen. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren durch die Aktivierung von Plasmakallikrein im Kontaktsystem die intrinsische Gerinnung. Lanadelumab kann die aPTT in diesem Assay erhöhen. Keine der aPTT-Erhöhungen bei mit TAKHZYRO behandelten Patienten war mit anomalen unerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Antikörper werden nicht in der Leber metabolisiert und daher sind CYP Enzym-vermittelte Interaktionen unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lanadelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions-oder Entwicklungstoxizität (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für die schwangere Frau oder einen sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. TAKHZYRO soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lanadelumab in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit TAKHZYRO verzichtet werden soll/die Behandlung mit TAKHZYRO zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten von Java Affen haben gezeigt, dass Lanadelumab nur in einer geringen Menge von etwa 0,2 % der mütterlichen Plasmakonzentration in die Muttermilch übergeht, siehe Präklinische Daten.
Fertilität
Die Wirkung von TAKHZYRO auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Lanadelumab hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Java Affen, siehe Präklinische Daten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Lanadelumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie der Phase 1a bei gesunden Probanden untersucht, sowie in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase 1b mit steigenden Mehrfachdosen bei Patienten mit HAE, in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase 3 (HELP-Studie), und in einer offenen, unkontrollierten Studie (HELP-Langzeitstudie) die sowohl Studienteilnehmer der HELP-Studie (Rollover-Patienten), als auch zusätzliche Studienteilnehmer mit HAE (keine Rollover-Patienten) einschloss. Es wurden 257 Einzelpersonen (233 Patienten mit HAE und 24 gesunde Probanden) mit jeweils mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt.
Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf der HELP-Studie und der HELP-Langzeit-Extension. Insgesamt wurden 220 Studienteilnehmer in einer oder in beiden Studien mit Lanadelumab behandelt.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit TAKHZYRO bei Studienteilnehmern mit HAE waren Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Bluterguss an der Injektionsstelle. Von diesen Reaktionen an der Injektionsstelle waren 97 % leicht, 90 % verschwanden innerhalb von 1 Tag nach ihrem Auftreten, wobei die mediane Dauer 6 Minuten betrug.
In der HELP-Studie wurden eine leichte und eine mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion bei einem Studienteilnehmer beobachtet, der diese Studie abschloss und in die HELP-Langzeitstudie übernommen wurde.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die untenstehende Auflistung fasst die in der HELP-Studie beobachteten Nebenwirkungen zusammen, in die 84 Studienteilnehmer mit HAE eingeschlossen wurden, die mindestens eine Dosis TAKHZYRO erhielten.
Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Makulopapulöser Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (52%) am häufigsten in Form von Schmerz, Rötung, Bluterguss, Juckreiz oder Hautausschlag
Erkrankungen der Leber und Gallenwege
Häufig Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Asparat-Aminotransferase (AST) erhöht
Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse der HELP-Langzeitstudie zeigten eine Übereinstimmung mit den Sicherheitsdaten der HELP-Studie.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von TAKHZYRO wurde bei einer Untergruppe von 23 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht.
Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse zeigten eine Übereinstimmung mit den Gesamtstudienergebnissen aller Studienteilnehmer, was darauf schliessen lässt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Lanadelumab bei Kindern (ab 12 Jahren) ähnlich ist wie bei Erwachsenen.
Immunogenität
In der HELP-Studie hatten zehn (12 %) der mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmer und zwei (5 %) der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums mindestens eine Probe, die positiv für Antikörper gegen Lanadelumab (ADA, Anti-Drug-Antikörper) war, und alle Antikörpertiter waren niedrig. Die beobachtete Bildung von ADA war bei 2 von 10 mit Lanadelumab und 1 von 2 mit Placebo behandelten Studienteilnehmern vorübergehend. Bei 3 mit Lanadelumab behandelten Studienteilnehmern und 1 Studienteilnehmer unter Placebo, die positiv für ADA waren, wurden bereits vorher niedrige Antikörpertiter festgestellt. Zwei Studienteilnehmer, die vierwöchentlich 150 mg Lanadelumab erhielten, wiesen niedrige Titer neutralisierender ADA auf.
Die Entwicklung von ADA, einschliesslich neutralisierender Antikörper gegen TAKHZYRO, schien keine nachteiligen Auswirkungen auf das pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Profil oder das klinische Ansprechen zu haben.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung von TAKHZYRO vor.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel für die Anwendung bei hereditärem Angioödem, monoklonaler Antikörper
ATC-Code: B06AC05
Wirkmechanismus
Lanadelumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Antikörper (IgG1-Kappa-Leichtketten-Antikörper), der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Lanadelumab hemmt die proteolytische Aktivität von aktivem Plasma-Kallikrein, ohne Präkallikrein, den inaktiven Vorläufer des Kallikreins im Blut, zu binden. Die erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität führt bei Patienten mit HAE zu Angioödem-Attacken. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen (HMWK) entsteht gespaltenes HMWK (cHMWK) und Bradykinin, ein starker Vasodilatator, der die Gefässpermeabilität erhöht und zu den bei HAE auftretenden Schwellungen und Schmerzen führt. Bei Patienten mit HAE aufgrund des Fehlens oder einer Dysfunktion des C1-Inhibitors (C1-INH) wurde nachgewiesen, dass sowohl während der HAE-Attacken als auch zwischen den Attacken eine erhöhte Plasma-Kallikrein-Aktivität vorliegt, die sich indirekt an der Menge von cHMWK messen lässt. Lanadelumab ermöglicht eine anhaltende Kontrolle der Plasma-Kallikrein-Aktivität und bremst somit die Bradykinin-Bildung bei Patienten mit HAE.
Pharmakodynamische Wirkungen
Eine konzentrationsabhängige Hemmung von Plasma-Kallikrein, die anhand der Reduktion der cHMWK-Spiegel gemessen wird, wurde nach subkutaner Anwendung von 150 mg TAKHZYRO alle 4 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit HAE nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
HELP-Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAKHZYRO zur Langzeitprophylaxe bei Angioödem-Attacken und zur Kontrolle der Symptome des HAE bei Studienteilnehmern ab 12 Jahren wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen.
Die HELP-Studie schloss 125 Erwachsene und Jugendliche mit symptomatischem HAE Typ I oder II ein. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert einer von vier parallelen Behandlungsgruppen zugewiesen, nach ihrer Baseline-Attackenrate stratifiziert und im Verhältnis 3:2:2:2 einer 26-wöchigen Behandlung (Placebo, Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen oder Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion) zugewiesen. Die Anwendung von Notfallmedikationen zur Behandlung von Durchbruch-Attacken war erlaubt.
Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme waren unter anderem eine Erhöhung von AST oder ALT um >3x oder von Bilirubin >2x (ausser bei Gilbert Syndrom) der oberen Grenze des Normbereichs, und die Exposition gegenüber einem ACE-Hemmer innerhalb 4 Wochen vor Screening.
Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 42 (12 bis 73) Jahre; 88 Studienteilnehmer waren Frauen (70 %). Bei 65 % (81 von 125) der Studienteilnehmer bestand eine Vorgeschichte mit Attacken im Kehlkopfbereich und 56 % (70 von 125) waren mit einer Langzeitprophylaxe (LTP, long-term prophylaxis) vorbehandelt. Während der Einleitungsphase der Studie wurden bei insgesamt 52 % (65 von125) der Studienteilnehmer Attackenraten von ≥ 3 HAE-Attacken/Monat beobachtet.
Alle Behandlungsgruppen mit TAKHZYRO erreichten klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktionen der durchschnittlichen Attackenrate im Vergleich zu Placebo bei allen primären und sekundären Endpunkten der Intent-to-Treat (ITT)-Population (p<0.001) (Tabelle 1).

Tabelle 1. Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter – ITT-Population

Endpunkt-Statistika

Placebo
(N=41)

Lanadelumab

150 mg alle 4 Wochen (N=28)

300 mg alle 4 Wochen (N=29)

300 mg alle 2 Wochen (N=27)

Primärer Endpunkt: Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken von Tag 0 bis 182b

LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb

1.97 (1.64, 2.36)

0.48
(0.31, 0.73)

0.53
(0.36, 0.77)

0.26
(0.14, 0.46)

%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95 %-KI)c

76
(61,85)

73
(59,82)

87
(76, 93)

Anzahl der HAE-Attacken mit Bedarf für eine Akutbehandlung von Tag 0 bis 182

LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb

1.64 (1.34, 2.00)

0.31
(0.18, 0.53)

0.42
(0.28, 0.65)

0.21
(0.11, 0.40)

%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95%-KI)c

81
(66, 89)

74
(59, 84)

87
(75, 93)

Anzahl der mittelschweren oder schweren HAE-Attacken von Tag 0 bis 182

LS-Mittelwert (95 %-KI) der monatlichen Attackenrateb

1.22 (0.97, 1.52)

0.36
(0.22, 0.58)

0.32
(0.20, 0.53)

0.20
(0.11, 0.39)

%-Reduktion im Verhältnis zu Placebo (95%-KI)c

70
(50, 83)

73
(54, 84)

83
(-67, 92)

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; LS=Least Squares (kleinste Quadrate)
aDie Ergebnisse stammen von einem Poisson-Regressionsmodell, das die Überstreuung mit fixen Effekten für die Behandlungsgruppe (kategorisch) und die normalisierte Baseline-Attackenrate (kontinuierlich) einbezieht, und den Zeit-Logarithmus in Tagen, die jeder Studienteilnehmer während des Behandlungszeitraums beobachtet wurde, als Offset-Grösse in das Modell einschliesst.
bModellbasierte Rate von HAE-Attacken in der Behandlungsphase (Attacken/4 Wochen).
c %-Reduktion im Verhältnis zu Placebo entspricht 100 % × (1-Ratenverhältnis). Das Ratenverhältnis ist das Verhältnis der modellbasierten Raten von HAE-Attacken in der Behandlungsphase.

Die durchschnittliche Reduktion der Attackenrate war in den TAKHZYRO-Behandlungsgruppen durchweg höher als in der Placebo-Gruppe, unabhängig von einer Vorgeschichte mit Langzeitprophylaxe oder Attacken im Kehlkopfbereich bei Baseline oder der Attackenrate während der Einleitungsphase der Studie.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der ganzen 26-wöchigen Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 44%, 31% und 39% verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die während der 16-wöchigen Steaty-state Behandlung keine Attacken hatten, betrug in den Gruppen mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen, 77%, 45% und 54% verglichen mit 3% der Patienten in der Placebogruppe.
100 % der Studienteilnehmer unter 300 mg alle zwei Wochen oder alle vier Wochen und 89 % unter 150 mg alle vier Wochen erreichten im Vergleich zur Einleitungsphase mindestens eine 50%ige Reduktion der HAE-Attacken-Rate.
TAKHZYRO senkte den prozentualen Anteil von Studienteilnehmern mit schweren HAE-Attacken während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums wie folgt: auf 18 % der Studienteilnehmer mit Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen, auf 14 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 4 Wochen, auf 7 % der Studienteilnehmer mit 300 mg alle 2 Wochen, verglichen mit 34 % der Studienteilnehmer unter Placebo.
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens Angioödem-Lebensqualität (AE-QoL) untersucht. Ein höherer Anteil an TAKHZYRO-behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo erreichte eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen an einem minimalen klinisch relevanten Unterschied (MCID) von ≥6 im AE-QoL-Gesamtwert.
HELP-Langzeitstudie
Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von TAKHZYRO bei der Prophylaxe von HAE-Attacken wurde in der unverblindeten, noch laufenden HELP-Langzeitstudie untersucht.
In dieser Studie wurden insgesamt 212 erwachsene und jugendliche Studienteilnehmer mit mindestens einer Dosis Lanadelumab behandelt, darunter 109 Studienteilnehmer, die von der HELP-Studie in diese Studie übernommen wurden (Rollover-Patienten), sowie 103 neue oder nicht übernommene Studienteilnehmer (einschliesslich 19 Studienteilnehmer aus der Phase 1b-Studie) mit einer historischen Baseline-Rate von ≥1 HAE-Attacke pro 12 Wochen und der bestätigten Diagnose einer HAE Typ I oder Type II. Das Durchschnittsalter (Median) der Studienpopulation betrug 43 (12 bis 76) Jahre; 67 % der Studienteilnehmer waren Frauen. Den Studienteilnehmern war es nach Anwendung der ersten beiden Dosen durch einen Arzt/medizinisches Fachpersonal in der Klinik sowie nach einer angemessenen Einweisung in die Anwendung des Arzneimittels erlaubt, sich die Injektionen selbst zu verabreichen.
Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (nach kumulativ mindestens 12 Monaten Lanadelumab-Exposition in beiden Studien für 75 Patienten) hatten unter der Behandlung mit TAKHZYRO 300 mg alle 2 Wochen die Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,31, und die Nicht-Rollover-Patienten eine mittlere mediane monatliche Attakenrate von 0.00 und eine mittlere monatliche Attackenrate von 0,28.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lanadelumab bei einfacher und mehrfacher Dosisgabe wurde bei Patienten mit HAE untersucht. Um die Pharmakokinetik von Lanadelumab zu charakterisieren, wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Lanadelumab zeigte bei Dosen von bis zu 400 mg ein lineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition sowie eine reproduzierbare Exposition nach subkutaner Gabe über bis zu 12 Monate. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lanadelumab nach subkutaner Gabe wurde nicht bestimmt. In der HELP-Studie wiesen mit 300 mg alle 2 Wochen behandelte Patienten eine mittlere (SD) Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimal Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 408 μg*Tag/ml (138), 34.4 μg/ml (11.2) bzw. 25.4 μg/ml (9.18) auf. Die erwartete Dauer bis zum Erreichen der Steady-State-Konzentration betrug ca. 70 Tage.
Absorption
Nach s.c. Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration ca. 5 Tage. Die Stelle der s.c. Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) sowie die Selbstinjektion hatten keine Auswirkungen auf die Absorption von Lanadelumab.
Distribution
Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen von Lanadelumab bei Patienten mit HAE beträgt 14.5 Liter (4.53). Lanadelumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.
Elimination
Lanadelumab hat eine mittlere (SD) Gesamtkörper-Clearance von 0.0297 l/h (0.0124) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ca. 14 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Lanadelumab bei besonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter, Schwangeren oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um Körpergewicht, kein Einfluss von Geschlecht oder Alter (12 Jahre bis 75 Jahre) auf die Clearance oder das
Verteilungsvolumen von Lanadelumab ersichtlich.
Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der
Clearance identifiziert, jedoch war durch das Dosisschema 300 mg alle 2 Wochen eine ausreichende Exposition für die Indikation gewährleistet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Lanadelumab hat.
Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [GFR]: 60 bis 89 ml/min/1.73 m2 [leicht, N = 98] und 30 bis 59 ml/min/1.73 m2 [mittelschwer, N = 9]) keine Auswirkungen auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Lanadelumab.

Präklinische Daten

In Studien mit einmal wöchentlicher subkutaner Anwendung bei Ratten (bis zu 28 Tage) und Java Affen (bis zu 6 Monate) war Lanadelumab in Dosen von bis zu und einschliesslich 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) gut verträglich und es wurde keine Organtoxizität festgestellt. Die Expositionen von Java Affen nach 6-monatiger Behandlung waren ungefähr 23-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen, gemessen an der AUC.
Angesichts der Tatsache, dass es sich bei Lanadelumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, bei dem mit keiner direkten Interaktion mit der DNA oder mit anderem Chromosomenmaterial gerechnet wird, wurde keine genotoxische Untersuchung durchgeführt.
Die Kanzerogenität wurde nicht an Tieren untersucht, da für Lanadelumab aufgrund der vorliegenden Evidenz von einem geringen Kanzerogenitätsrisiko ausgegangen werden kann.
Die Wirkungen von Lanadelumab auf die Fertilität wurden bei geschlechtsreifen Java Affen untersucht. In einer 13-wöchigen Studie zeigte die einmal wöchentliche subkutane Anwendung von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) Lanadelumab keine Wirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Java Affen. In der Fertilitätsstudie war die Exposition von geschlechtsreifen Java Affen ungefähr um das 22-Fache höher als nach einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.
In einer Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung (ePPND) an trächtigen Java Affen, die einmal wöchentlich mit Dosen von 10 oder 50 mg/kg (höchste getestete Dosis) behandelt wurden, gab es keine Lanadelumab-bedingten Wirkungen auf die Trächtigkeit und die Geburt, die embryo-fetale Entwicklung, das Überleben, Wachstum und/oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Die Expositionen in der ePPND-Studie waren etwa 33-mal höher als bei einer Behandlung mit 300 mg alle 2 Wochen basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Durchstechflaschen können in der Originalverpackung für eine einmalige Zeitdauer von 14 Tagen unterhalb von 25 °C aufbewahrt werden. Bewahren Sie TAKHZYRO nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank auf.
Takhzyro ist in sterilen, nicht pyrogenen Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel für den Einmalgebrauch verfügbar.
Jede Durchstechflasche muss vor der Anwendung einer Sichtkontrolle unterzogen werden.
Durchstechflaschen, deren Inhalt verfärbt erscheint, dürfen nicht verwendet werden.
Verwenden Sie keine Durchstechflaschen, die sichtbare Teilchen enthalten.
Kräftiges Schütteln vermeiden.
Schritte für die Anwendung
Ziehen Sie die komplette verordnete Dosis TAKHZYRO unter Verwendung der 18G-Nadel unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.
Tauschen Sie die Nadel an der Spritze gegen eine 27G-Nadel oder eine andere für die subkutane Injektion geeignete Nadel aus. Injizieren Sie TAKHZYRO an einer Stelle am Bauch, am Oberschenkel oder am Oberarm unter die Haut. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle immer wieder zu wechseln.
TAKHZYRO muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze angewendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht unmittelbar nach der Vorbereitung angewendet wird, lagern Sie die Spritze lichtgeschützt im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und verwenden Sie sie innerhalb von 8 Stunden.
Entsorgen Sie die Durchstechflasche mitsamt etwaigen unverwendeten Arzneimittelresten.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Abwurfbehälter entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66912 (Swissmedic)

Packungen

2 ml Injektionslösung in einer 5 ml-Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit überzogenem Butylgummi-Stopfen und Aluminiumsiegel mit violetter Flip-Off-Kappe. Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche. [B]
Jede Packung enthält ausserdem folgende Gegenstände:
• Leere 3 ml-Spritze,
• 18G-Nadel zum Anstechen der Durchstechflasche,
• 27G-Nadel (0,4 x13 mm) für die subkutane Injektion.

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug

Stand der Information

Januar 2019

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