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Fachinformation zu Zeposia®:Celgene GmbH
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Pharmakokinetik

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.
Nach Mehrfachdosierung machen Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) ungefähr 94% der zirkulierenden Gesamtwirkstoffexposition aus.
Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.
Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind.
Absorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
Metabolismus
Ozanimod wird beim Menschen in grossem Umfang metabolisiert, und im Plasma, Urin und in den Fäzes ist eine Reihe von Metaboliten nachweisbar. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einziges Enzymsystem bestimmt. Der oxidative Pfad für die Bildung des Carboxylat-Metaboliten RP101988 wird durch ALDH/ADH vermittelt, während die Bildung von RP101075 durch Dealkylierung überwiegend mithilfe von CYP3A4 erfolgt. RP101075 wird durch entweder NAT-2 N-acetyliert und bildet RP101442 oder durch MAO-B deaminiert und bildet den Hauptmetaboliten CC112273.
CC112273 wird zur Bildung von CC1084037 entweder reduziert oder unterliegt einer von CYP2C8 vermittelten Oxidation, die zur Bildung von RP101509 führt. CC1084037 wird durch AKR 1C1/1C2 und/oder durch 3 β - und 11β-HSD rasch zu CC112273 oxidiert und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die gegenseitige Umwandlung durch Oxido-Reduktion zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt die Bildung von CC112273, und es gibt keine direkten Metaboliten von CC1084037 ausser der Metabolisierung zu CC112273 und dessen anschliessende Elimination über diesen Pfad.
In vivo spielt die mikrobielle Darmflora eine wichtige Rolle bei der Bildung zahlreicher inaktiver Metaboliten über einen anaeroben reduktiven Metabolismus des Oxadiazol-Ring-Systems.
Elimination
Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.
Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t1/2) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t1/2 für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.
Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A; N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 11% bzw. 31% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 7). Die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; N = 8) um ungefähr 27% höher bzw. um 33% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8). Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft. Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Zeposia bei Patienten ab 55 Jahren liegen keine pharmakokinetischen und auch keine ausreichenden klinischen Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.
Geschlecht
Während die Populationspharmakokinetik von Ozanimod nicht vom Geschlecht beeinflusst wird, war die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Männern um 35% niedriger als bei Frauen. Der Einfluss des Geschlechts auf die Bioverfügbarkeit von CC112273 wurde nicht als klinisch bedeutsam eingeschätzt.
Rauchen
Die populationspharmakokinetischen Ergebnisse zeigten, dass die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Rauchern um 50% geringer war als bei Nichtrauchern. Die klinischen Auswirkungen des Rauchens auf die Ozanimod-Behandlung von Patienten mit RRMS sind nicht bekannt.

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