Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Darunavir Viatris basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.
Da Darunavir Viatris zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Cobicistat bzw. Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072.0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021.4 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und -Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)*.
OrgansystemklasseUnerwünschte Darunavir/Ritonavir1× täglich Lopinavir/Ritonavir800/200
Wirkung 800/100 mg+ TDF/FTC¹ mg täglich+ TDF/FTC¹
N=343 N=346
Erkrankungen des Immunsystems
(Arzneimittel-) Überempfindlichkeits 0.6% 1.4%
reaktion²
Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0.3%
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge
n
Anorexie 1.5% 0.9%
Diabetes mellitus 0.6% 0.9%
Psychiatrische Erkrankungen
Abnorme Träume 0.3% 0.3%
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 6.7% 5.5%
Erkrankungen des Gastrointestinaltra
kts
Bauchschmerzen 5.8% 6.1%
Akute Pankreatitis 0.6% 0.6%
Durchfall 8.7% 15.9%
Dyspepsie 0.3% 0.3%
Flatulenz 0.9% 0.9%
Übelkeit 4.1% 3.8%
Erbrechen 2.0% 3.5%
Leber- und Gallenerkrankungen
Akute Hepatitis 0.3% 0.9%
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Angioödem² 0.6% 0%
Pruritus 1.2% 0.9%
Hautausschlag 2.9% 4.6%
Stevens Johnson-Syndrom 0.3% 0%
Urtikaria² 1.2% 0.6%
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Myalgie 0.6% 1.4%
Osteonekrose² 0.3% 0%
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie 0.9% 0%
Abgeschlagenheit 0.9% 2.9%
* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.
Untersuchungen
Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*.
Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir1× Lopinavir/Ritonavir800/200
täglich 800/100 mg+ mg täglich+ TDF/FTC¹
TDF/FTC¹
N=343 N=346
ALT
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 8.8% 9.4%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.9% 3.5%
Grad 4 >10.0× ULN 0.9% 2.9%
AST
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 7.3% 9.9%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 4.4% 2.3%
Grad 4 >10.0× ULN 1.2% 2.6%
ALP
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 1.5% 1.5%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0% 0.6%
Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
Triglyceride
Grad 2 500–750 mg/dl 2.6% 9.9%
Grad 3 751–1200 mg/dl 1.8% 5.0%
Grad 4 >1200 mg/dl 1.5% 1.2%
Gesamtcholesterin*
Grad 2 240–300 mg/dl 22.9% 27.1%
Grad 3 >300 mg/dl 1.5% 5.5%
LDL-Cholesterin*
Grad 2 160–190 mg/dl 14.1% 12.3%
Grad 3 ≥191 mg/dl 8.8% 6.1%
Erhöhte Glukosespieg
el
Grad 2 126–250 mg/dl 10.8% 9.6%
Grad 3 251–500 mg/dl 1.2% 0.3%
Grad 4 >500 mg/dl 0% 0%
Pankreaslipase
Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.6% 1.7%
Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 0.6% 1.2%
Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
Pankreasamylase
Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 4.7% 2.3%
Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 4.7% 4.1%
Grad 4 >5.0× ULN 0% 0.9%
ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462.5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436.1 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
4.7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*.
OrgansystemklasseUnerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir2× Lopinavir/Ritonavir2×
täglich 600/100 mg + OBR¹ täglich 400/100 mg + OBR¹
N=298 N=297
Erkrankungen des Immunsystems
Immunrekonstitutionssyndrom 0.3% 0%
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie 1.7% 2.0%
Diabetes mellitus 1.7% 0.3%
Psychiatrische Erkrankungen
Abnorme Träume 0.7% 0%
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen 2.7% 3.0%
Erkrankungen des Gastrointestinaltrak
ts
Geblähtes Abdomen 2.0% 0.3%
Bauchschmerzen 5.7% 2.7%
Akute Pankreatitis 0.3% 0.3%
Durchfall 14.4% 19.9%
Dyspepsie 2.0% 1.0%
Flatulenz 0.3% 1.0%
Übelkeit 7.0% 6.4%
Erbrechen 5.4% 2.7%
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Pruritus 1.0% 1.0%
Hautausschlag 5.0% 2.0%
Urtikaria² 0.3% 0%
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgie 1.0% 0.7%
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Gynäkomastie 0.3% 0.3%
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie 3.4% 1.0%
Abgeschlagenheit 2.0% 1.3%
* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.
Untersuchungen
Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*.
Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir2× Lopinavir/Ritonavir2×
täglich 600/100 mg+ OBR¹ täglich 400/100 mg+ OBR¹
N=298 N=297
ALT
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 6.9% 4.8%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 2.4%
Grad 4 >10.0× ULN 1.00% 1.7%
AST
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 5.5% 6.2%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 2.4% 1.7%
Grad 4 >10.0× ULN 0.7% 1.7%
ALP
Grad 2 >2.5 bis ≤5.0× ULN 0.3% 0%
Grad 3 >5.0 bis ≤10.0× ULN 0.3% 0.3%
Grad 4 >10.0× ULN 0% 0%
Triglyceride
Grad 2 500–750 mg/dl 10.4% 11.4%
Grad 3 751–1200 mg/dl 6.9% 9.7%
Grad 4 >1200 mg/dl 3.1% 6.2%
Gesamtcholesterin*
Grad 2 240–300 mg/dl 24.9% 23.2%
Grad 3 >300 mg/dl 9.7% 13.5%
LDL-Cholesterin*
Grad 2 160–190 mg/dl 14.4% 13.5%
Grad 3 ≥191 mg/dl 7.7% 9.3%
Erhöhte Glukosespieg
el
Grad 2 126–250 mg/dl 10.0% 11.4%
Grad 3 251–500 mg/dl 1.4% 0.3%
Grad 4 >500 mg/dl 0.3% 0%
Pankreaslipase
Grad 2 >1.5 bis ≤3.0× ULN 2.8% 3.5%
Grad 3 >3.0 bis ≤5.0× ULN 2.1% 0.3%
Grad 4 >5.0× ULN 0.3% 0%
Pankreasamylase
Grad 2 >1.5 bis ≤2.0× ULN 6.2% 7.3%
Grad 3 >2.0 bis ≤5.0× ULN 6.6% 2.8%
Grad 4 >5.0× ULN 0% 0%
ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien
Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.
Unerwünschte Wirkungen gegenüber Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
Postmarketing-Phase
Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes DRESS Sehr selten
Toxische epidermale Nekrolyse Sehr selten
akutes generalisiertes pustulöses Exanthem Sehr selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kristall Nephropathie Sehr selten
Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.
Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus
Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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