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Fachinformation zu Entecavir Mylan®:Mylan Pharma GmbH
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Präklinische Daten

In toxikologischen Studien beim Hund (Mehrfachdosierung) wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.
Mutagenität
Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der Cmax von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der Cmax von Menschen unter 1,0 mg).
Kanzerogenität
Zweijährige Studien über die Kanzerogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welche bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.
Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirn-Gliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leber-Karzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefäss-Tumore bei weiblichen Mäusen und Leber Adenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxikologie
Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.
Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.
Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).

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