Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe wurde Talazoparib bei Ratten und Hunden über eine Dauer bis zu 13 Wochen angewendet. Die wichtigsten Erkenntnisse waren unter anderem eine Hypozellularität des Knochenmarks mit einer dosisabhängigen Abnahme der blutbildenden Zellen, Depletion von lymphoidem Gewebe in mehreren Organen, Apoptose im Gastrointestinaltrakt, Nekrose individueller Hepatozyten und Atrophie und/oder degenerative Veränderungen in Hoden, Nebenhoden und Samenkanälchen. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Weitere Erkenntnisse bei höheren als klinisch relevanten Plasmakonzentrationen (5x Spanne) waren eine dosisabhängige Zunahme der Apoptose/Nekrose in den Eierstöcken. Die meisten histopathologischen Befunde waren generell reversibel, während die Befunde in den Hoden 4 Wochen nach Absetzen der Dosisgabe teilweise reversibel waren. Diese Erkenntnisse im Hinblick auf die Toxizität stehen im Einklang mit der Pharmakologie von Talazoparib und seinem Verteilungsmuster im Gewebe.
Mutagenität
Talazoparib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Talazoparib war in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten aus peripherem Blut sowie in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Expositionen, die mit den klinisch relevanten Dosen vergleichbar waren, klastogen. Diese Klastogenität steht im Einklang mit einer genomischen Instabilität aufgrund der primären Pharmakologie von Talazoparib, was auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hinweist.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Talazoparib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Talazoparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen.