Interaktionen

Wirkung von Rozlytrek auf andere Arzneimittel
CYP-Substrate
Basierend auf den In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weist Entrectinib Hemmpotenzial gegenüber CYP3A auf.
In-vitro-Studien zufolge wirken Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmend auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.
In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib gegenüber CYP3A und CYP2C8/9 schwaches Induktionspotential aufweist.
In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen von Entrectinib und Midazolam, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, die systemische Midazolam-Exposition um etwa 50 %, was auf einen schwachen inhibitorischen Effekt von Entrectinib auf den Metabolismus von Midazolam hindeutet (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio bzw. GMR) mit/ohne Entrectinib bzgl. AUCinf (90 %-KI) betrug 150 % (129 %, 173 %)).
Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit CYP3A-Substraten angewendet wird.
P-gp-Substrate
In-vitro-Daten legen nahe, dass Entrectinib gegenüber P-gp Hemmpotenzial aufweist.
In einer klinischen Studie bewirkte die Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib zusammen mit einem empfindlichen P-gp-Substrat (Digoxin) eine Erhöhung der Digoxin-Cmax um etwa 28 % und der Gesamtexposition um etwa 18 % (der GMR-Wert mit/ohne Entrectinib bzgl. Cmax (90 %-KI) betrug 128 % (98,2 %, 167 %) und bzgl. AUCinf (90 %-KI) 118 % (106 %, 132 %)). Die renale Clearance von Digoxin war bei einem Vergleich von Behandlungen nur mit Digoxin und einer gleichzeitigen Verabreichung von Digoxin und Entrectinib ähnlich, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.
Diese Ergebnisse zeigen, dass Entrectinib ein schwacher P-gp-Inhibitor ist, und dass zwischen Digoxin als P-gp-Substrat und Entrectinib keine klinisch signifikante Interaktion besteht. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Rozlytrek] zusammen mit P-gp-Substraten angewendet wird.
BCRP-Substrate
In In-vitro-Studien wurde, wie bei P-gp, eine schwache Hemmung von BCRP beobachtet. Da keine klinisch signifikante Interaktion mit dem P-gp-Substrat Digoxin beobachtet wurde, liegt voraussichtlich auch keine Interaktion mit BCRP vor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rozlytrek und BCRP-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Andere Transportersubstrate
Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Entrectinib schwaches Hemmpotenzial gegenüber dem organische Anionen transportierenden Polypeptid (OATP) 1B1 und dem Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1 (MATE1) aufweist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rozlytrek
In-vitro-Daten zufolge werden der Metabolismus von Entrectinib und die Bildung seines aktiven Hauptmetaboliten M5 in erster Linie durch das Enzym CYP3A4 vermittelt.
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer oraler Dosen von Rifampin, einem starken CYP3A-Induktor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis Entrectinib verringerte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 77 %. Der GMR-Wert mit/ohne Rifampin bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 23,3 % (18,4 %, 29,5 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 44,4 % (35,3 %, 55,9 %).
Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Gabe einer oralen Einzeldosis von Entrectinib mit mehreren oralen Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition von Entrectinib um 500 %. Der GMR-Wert mit/ohne Itraconazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 604 % (454 %, 804 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 173 % (137 %, 218 %).
Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A-Hemmern (unter anderem von Antimykotika, Mitteln gegen Retroviren) und Rozlytrek sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, muss die Dosis von Rozlytrek wie in «Dosierung/Anwendung» beschrieben angepasst werden.
Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen
Die Wasserlöslichkeit von Entrectinib in vitro ist vom pH-Wert abhängig. In einer klinischen Studie führte die Gabe von Entrectinib mit Lansoprazol (einem Protonenpumpenhemmer (PPI)) zu einer Abnahme der systemischen Exposition von Entrectinib um 25 %, was klinisch nicht relevant ist. Der GMR-Wert mit/ohne Lansoprazol bezüglich AUCinf (90 %-KI) betrug 74,5 % (64,7 %, 85,9 %) und bezüglich Cmax (90 %-KI) 76,5 % (67,6 %, 86,6 %).
Daher sind keine Dosisanpassungen erforderlich, wenn Rozlytrek zusammen mit PPIs oder anderen Medikamenten verabreicht wird, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida).
Auswirkungen von Transportern auf den Verbleib von Entrectinib im Körper
Basierend auf dem Verhältnis der Gehirn- zur Plasmakonzentration in vivo (≥0,6) im Steady-State bei Ratten und Hunden sowie der mangelnden Empfindlichkeit gegenüber einem P-gp-Inhibitor in vitro in einem Assay mit P-gp-exprimierenden Zellen gilt Entrectinib als schwaches Substrat von P-gp. M5 ist ein Substrat von P-gp.
Entrectinib ist kein Substrat von BCRP, M5 jedoch schon. Entrectinib und M5 sind keine Substrate der organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 oder OATP1B3.