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Fachinformation zu Vitrakvi® Kapseln/Lösung zum Einnehmen:Bayer (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Larotrectinibum (ut Larotrectinibi sulfas).
Hilfsstoffe
Kapseln:
Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Drucktinte: Lacca, Indigotinum (E132), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum (E1520), Dimeticonum.
Lösung zum Einnehmen:
Aqua purificata, Hydroxypropyl betadexum 174,6 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Saccharum 295,4 mg/ml, Glycerolum (E422), Sorbitolum (E420) 21,8 mg/ml, Acidum Citricum (E330), Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E339), Propylenglycolum (E1520) 1,6 mg/ml, Aromatica (Citrus, enthält Natrii benzoas (E211)), Methylis parahydroxybenzoas (E218) 1 mg/ml, Kalii sorbas (E202).
Die Lösung zum Einnehmen enthält 1.62 mg/ml Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vitrakvi ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren indiziert:
·die einen Tumor mit einer NTRK (neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase)-Genfusion ohne bekannter NTRK Resistenzmutation haben und
·deren Tumor metastasiert ist oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und
·die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung oder einen Progress nach vorausgegangener Therapie haben.
Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Vitrakvi sollte nur von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebstherapien haben.
Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung
Erwachsene Patienten: Die empfohlene Dosis Vitrakvi beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Ausgelassene Dosis
Es darf nicht die doppelte Menge zur selben Zeit eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Patienten sollen die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen. Wenn es nach Einnahme einer Dosis Vitrakvi zu Erbrechen kommt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Bei unerwünschten Wirkungen kann eine zeitweilige Dosisreduktion, ein Behandlungsunterbruch oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.
Bei allen Grad 2 Nebenwirkungen ist es unter Umständen angebracht, die Behandlung fortzusetzen. Es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht verschlimmert.
Bei Patienten mit einem Grad 2 Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) sind bis zum Abklingen der Toxizität alle ein bis zwei Wochen serielle Laboruntersuchungen durchzuführen, um feststellen zu können, ob eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung notwendig ist.
Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen:
·Vitrakvi ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf Grad 1 zurückgegangen ist. Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist, erfolgt die Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1.
·Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
Empfohlene Dosisanpassungen für Vitrakvi sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Dosisanpassung

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1,0 m2

Pädiatrische Patienten mit einer Körperoberfläche unter 1,0 m2

1. Dosisanpassung

75 mg zweimal täglich

75 mg/m2 zweimal täglich

2. Dosisanpassung

50 mg zweimal täglich

50 mg/m2 zweimal täglich

3. Dosisanpassung

100 mg einmal täglich

25 mg/m2 zweimal täglich

Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen bei Patienten, die Vitrakvi nach drei Dosisanpassungen nicht vertragen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von Vitrakvi um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Klinische Daten aus einer pharmakokinetischen Studie haben gezeigt, dass die Larotrectinib-Exposition bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um das 1,46 fache erhöht war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Klinische Daten deuten darauf hin, dass das Alter keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Klinische Daten haben gezeigt, dass die systemische Exposition einer Körperoberflächen-adjustierten Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vitrakvi bei Neugeborenen unter 28 Tagen wurde nicht belegt.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Geschlecht:
Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Geschlecht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ethnische Unterschiede:
Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die ethnische Herkunft keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Körpergewicht:
Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Körpergewicht keine Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib hat (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Vitrakvi ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich. Die Formulierungen sind untereinander austauschbar.
Vitrakvi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Kapseln: Die Vitrakvi Kapseln sind ganz und mit viel Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
Lösung zum Einnehmen: Die Lösung zum Einnehmen ist oral oder enteral (über eine Nasen- oder Magensonde) mit einer Dosierspritze zu verabreichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten
Der Nutzen von Vitrakvi wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von Vitrakvi wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte Vitrakvi nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Primäre Resistenz
Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit» dargestellt.
Erworbene Resistenzmutationen
Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet. Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschliesslich der klinisch nachgewiesenen erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene erworbene Resistenz gegenüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.
Neurologische Reaktionen
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) wurden neurologische Reaktionen bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
Hepatotoxizität
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 26% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 6 Patienten (3%) beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1%) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11 (5%) der Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der Vitrakvi Lösung:
·Sucrose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
·Sorbitol: Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
·Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
·Hydroxypropylbetadex: Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von Cyclodextrinen bei Kindern <2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
·Parahydroxybenzoat: kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
·Natriumbenzoat: Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.

Interaktionen

Wirkung von Larotrectinib auf andere Arzneimittel
Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A4-Substrate:
Larotrectinib ist in vitro und in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die Anwendung von CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Wirkung von Larotrectinib auf andere CYP- und Transportsubstrate:
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6, jedoch kein Induktor von CYP1A2 ist.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 und MATE2 K und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A, P-Glycoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
Wirkung von CYP3A-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:
Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an. Die gleichzeitige Verabreichung von Vitrakvi mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden; falls doch erforderlich, ist die Vitrakvi Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden. Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,8- bzw. 1,7-fache anstiegen.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,8-fache erhöhen können.
Wirkung von CYP3A4- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib:
Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) ist zu vermeiden. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des starken CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zur der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Cmax und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 70% reduzieren kann.
Wirkung anderer Transportinhibitoren auf Larotrectinib:
In-vitro ist Larotrectinib kein Substrat für die Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.
Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib:
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in flüssigen Volumina, die relevant für den Gastrointestinaltrakt sind, im gesamten pH Bereich des Gastrointestinaltrakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib durch pH modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Empfängnisverhütung
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Vitrakvi ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Gebärfähige Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Zeugungsfähige Patienten mit nicht schwangeren gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Vitrakvi darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Vitrakvi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (Siehe «Präklinische Daten»).
Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn Vitrakvi bei Schwangeren angewendet wird (siehe Abschnitt «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Zum Übergang von Larotrectinib in die Muttermilch und den Auswirkungen von Larotrectinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib für Säuglinge sind stillende Frauen anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit Vitrakvi sowie für 3 Tage (6 Plasma-Halbwertszeiten von Larotrectinib und seinen Metaboliten) nach Einnahme der letzten Dosis zu unterbrechen.
Fertilität
Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. Präklinische Fertilitätsstudien mit Larotrectinib wurden nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen bei weiblichen Ratten festgestellt. Eine geringere Fertilität wurde bei Jungratten unter hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Bei Patienten unter Vitrakvi wurden neurologische Reaktionen beschrieben, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 42 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 82 Jahre), wobei 27% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
Die Mehrheit (82%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 75% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 4,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 40,7).
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren Fatigue (36%), Schwindelgefühl (29%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), ALT erhöht (26%), AST erhöht (26%), Anämie (26%), Erbrechen (24%), Myalgie (16%), Gewichtszunahme (14%), Muskelschwäche (13%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1 oder 2. Die höchsten für Vitrakvi gemeldeten Grade waren erniedrigte Neutrophilenzahl und erhöhte ALT (Grad 4) sowie Anämie, Fatigue, Schwindelgefühl, Gangstörung, Parästhesie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myalgie, AST erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt und Gewichtszunahme (Grad 3). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Grad 5 berichtet.
Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (ALT erhöht, AST erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel und Amylase erhöht).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 21.0) aufgelistet.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =208):
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (36%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindelgefühl (29%).
Häufig: Gangstörung, Parästhesie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (28%), Erbrechen (24%), Obstipation (27%).
Häufig: Dysgeusie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (16%), Muskelschwäche (13%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (30%), Neutrophilenzahl erniedrigt (12%), Leukozytenzahl erniedrigt (11%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (26%), Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (26%), Gewichtszunahme (14%).
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neurologische Reaktionen:
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=208) war der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen Grad 3, der bei sechs Patienten (3%) beobachtet wurde. Diese Grad 3 Reaktionen waren Schwindelgefühl, Gangstörung und Parästhesie (je 1%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 2 traten bei weniger als 5% der Patienten auf, und die Mehrheit der gemeldeten Ereignisse wurde als Grad 1 eingestuft. Unerwünschte Wirkungen von Grad 4 wurden nicht gemeldet. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen führten, waren Schwindelgefühl, bei 5 Patienten (2%), und Gangstörung, bei 1 Patient (<1%). Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zu einem Behandlungsabbruch. In allen Fällen konnten Patienten mit Evidenz für Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einem reduzierten Behandlungsschema fortsetzen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anstieg der Transaminasen:
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 208) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei einem Patienten (<1%) und eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST bei je 6 Patienten (3%). Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden je bei 11 Patienten (5%) beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 37 Patienten (18%) bzw. 38 Patienten (18%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 11Patienten (5%) auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten:
Von den 208 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 56 Patienten (27%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen Erbrechen (41% versus 17% bei Erwachsenen), erniedrigte Leukozytenzahl (25% versus 5% bei Erwachsenen), erniedrigte Neutrophilenzahl (32% versus 5% bei Erwachsenen), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6% bei Erwachsenen) und Anstieg der Transaminasen (ALT 43% versus 20% bei Erwachsenen, und AST 39% versus 22% bei Erwachsenen) traten bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei erwachsenen Patienten. Die Gewichtszunahme war in der Altersgruppe <18 Jahre häufiger als bei Erwachsenen (Alter 18-65 Jahre) (18% versus 13%).
Ältere Patienten:
Von den 208 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 47 Patienten (23%) ≥65 Jahre und 11 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten (<65 Jahre) überein. Die unerwünschten Wirkungen Anämie (38% versus 28% bei Patienten <65 Jahre), Gangstörung (13% versus 6% bei Patienten <65 Jahre) und Obstipation (34% versus 26% bei Patienten <65 Jahre) traten bei Patienten ≥65 Jahren häufiger auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Es gibt kein bekanntes Antidot für Vitrakvi. Im Fall einer Überdosierung von Vitrakvi besteht die Behandlung in allgemeinen unterstützenden Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE53
Wirkungsmechanismus
Larotrectinib ist ein oral bioverfügbarer, ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiver, starker und hochselektiver TRK-Inhibitor, der gezielt entwickelt wurde, um Wirkungen auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib ist die TRK-Proteinfamilie mit TRKA, TRKB und TRKC, die durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden.
In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der menschlichen Gene NTRK1, NTRK2, und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen chimärischen onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und steuern die konstitutive Kinaseaktivität mit anschliessender Aktivierung nachgeschalteter Zellsignalisierungspfade, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind, was zu einem Tumor mit NTRK-Fusion führt.
Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie:
Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg Vitrakvi erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Überblick über die Studien:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=111). Die untersuchte Population umfasst 93 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (einschliesslich Gliom, Glioblastom und Astrozytom) mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 8 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), Weichteilsarkom (n = 1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 65 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Speicheldrüsenkarzinom (n=14), Weichteilsarkom (n=9), Schilddrüsenkarzinom (n=9), Primärer ZNS-Tumor (n=7), Kolorektalkarzinom (n=6), Melanom (n=6), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, n=5), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Biliär (n=2), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=1), Appendix (n=1), Brust (n=1), Knochensarkom (n=1), Pankreas (n=1).
Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 38 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=13), Weichteilsarkom (n = 11), Primärer ZNS-Tumor (n=11), Knochensarkom (n=1), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=1) und Melanom (n=1).
Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 93 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den molekularen Testverfahren Next Generation Sequencing (NGS; 98 Patienten), Reverse-Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR; 1 Patient) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 6 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden.
Zusätzlich wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
Die Endpunkte für die Wirksamkeitsanalyse auf der gesamten Population waren folgendermassen festgelegt: Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen bei gesicherter kompletter Remission (CR) oder partieller Remission (PR) nach RECIST 1.1 für solide Tumore), bestimmt von einem unabhängigen Expertenkomitee (IRC). Relevanter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DOR).
Baseline-Charakteristika für die 93 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 78 Jahre); 30% <18 Jahre und 70% ≥18 Jahre; 70% weiss, 4% asiatisch, 4% schwarz und 21% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 53% männlich und 47% weiblich; ECOG PS 0 - 1 (89%) oder 2 (11%).
97% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 77% zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 23% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (21 Patienten; 23%), Speicheldrüsentumor (17 Patienten; 18%), infantiles Fibrosarkom (13 Patienten; 14%), Schilddrüsentumor (10 Patienten; 11%), Bronchialkarzinom und Melanom (je 7 Patienten; je 8%) und Kolonkarzinom (6 Patienten; 6%).
Wirksamkeitsergebnisse:
In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug die ORR 72% (95% Konfidenzintervall: 62%; 81%). Bei 15 Patienten (16%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei einem pädiatrischen Patienten (1%), 6 Monate alt bei Studieneinschluss, mit lokal fortgeschrittenem nicht-resezierbarem infantilem Fibrosarkom wurde ein komplettes chirurgisches Ansprechen beobachtet. 51 Patienten (55%) erreichten ein partielles Ansprechen.
Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 65) betrug 68% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 28) 82%.
Bei 85 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 48 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 58% und bei 37 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 84%.
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Table 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp

Tumortyp

Patienten (n = 93)

ORRa

DOR

%

95%-KI

≥ 12 Monate

Spanne (Monate)

Weichteilsarkom

21

81%

58%; 95%

78%

1,9+; 38,7+

Speicheldrüse

17

88%

64%; 99%

91%

3,7+; 33,7+

Infantiles Fibrosarkom

13

92%

64%; 100%

60%

1,6+; 17,3+

Schilddrüse

10

70%

35%; 93%

86%

3,7; 29,8+

Lunge

7

71%

29%; 96%

75%

7,4+; 25,8+

Melanom

7

43%

10%; 82%

50%

1,9+; 23,2+

Kolon

6

33%

4%; 78%

NR

5,6; 9,2+

Gastrointestinaler Stromatumor

4

100%

40%; 100%

67%

7,4+; 20,0+

Knochensarkom

2

50%

1%; 99%

0%

9,5

Cholangiokarzinom

2

SD, NE

NA

NA

NA

Kongenitales mesoblastisches Nephrom

1

100%

3%; 100%

NR

9,8+

Appendix

1

SD

NA

NA

NA

Brust b

1

PD

NA

NA

NA

Pankreas

1

SD

NA

NA

NA

ORR: Gesamtansprechrate
DOR: Ansprechdauer
NA: nicht zutreffend aufgrund einer zu kleinen Anzahl oder fehlendem Ansprechen
NE: nicht auswertbar
NR: nicht erreicht
PD: Krankheitsprogression
SD: stabile Erkrankung
+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1
b Adenokarzinom
Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Table 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform

NTRK Fusion Isoform

Anzahl Patienten

ORR % (95% CIa)

DOR Spanne (Monate)

Gesamt

93

72% (62%, 81%)

1.58+, 38.70+

ETV6-NTRK3

43

84% (69%, 93%)

1.58+, 33.68+

TPM3-NTRK1

17

71% (44%, 90%)

1.87+, 15.77+

LMNA-NTRK1

10

60% (26%, 88%)

5.55, 38.70+

TPR-NTRK1

3

33% (1%, 91%)

8.21, 8.21

IRF2BP2-NTRK1

2

100% (16%, 100%)

3.71, 25.79+

SQSTM1-NTRK1

2

100% (16%, 100%)

9.92, 12.88+

SQSTM1-NTRK3

2

50% (1%, 99%)

9.13+, 9.13+

CTRC-NTRK1

1

0% (NB)

NA

EML4-NTRK3

1

0% (NB)

NA

GNAQ-NTRK2

1

0% (NB)

NA

GON4L-NTRK1

1

0% (NB)

NA

MYO5A-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

3.71, 3.71

NFASC-NTRK1

1

0% (NB)

NA

PDE4DIP-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

3.58+, 3.58+

PLEKHA6-NTRK1

1

0% (NB)

NA

PPL-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

17.74+, 17.74+

SPECC1L-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

10.81+, 10.81+

STRN-NTRK2

1

100% (3%, 100%)

5.59, 5.59

TPM4-NTRK3

1

100% (3%, 100%)

25.63, 25.63

TRAF2-NTRK2

1

0% (NB)

NA

TRIM63-NTRK1

1

100% (3%, 100%)

1.87+, 1.87+

ORR: Gesamtansprechrate
DOR: Ansprechdauer
NB: nicht berechnet
NA: nicht zutreffend
a 95% Konfidenzintervall berechnet mittels Clopper-Pearson-Methode
+ zeigt zensierte Beobachtung an (bedeutet derzeit laufendes Ansprechen)
Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 12,1 Monate (Spanne: 0,66 bis 40,7 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2018. 52% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 30% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Patienten mit primären ZNS-Tumoren
Insgesamt wurden 18 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
Baseline-Charakteristika für die 18 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 14 Patienten <18 Jahre, 4 Patienten ≥18 Jahre, 13 weiss, 8 männlich und 10 weiblich; ECOG PS 0-1 (16 Patienten) oder 2 (1 Patient); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (6 Patienten), Gliom (4 Patienten), Glioneural (3 Patienten), nicht spezifiziert (3 Patienten) und Astrozytom (2 Patienten).
Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bestimmt worden: BCR-NTRK2 (bei 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2 (bei 2 Patienten), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, sowie nicht bestimmt (bei je 1 Patient).
Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 14 der 18 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 1 Patienten beobachtet, eine partielle Remission bei 3 Patienten und bei 6 Patienten wurde eine stabile Erkrankung über mindestens 16 Wochen beobachtet. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 8%, 58%).
Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0.03 bis 16.6 Monaten und wurde bei 13 von 18 Patienten fortgesetzt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war. Die Werte für die Cmax und AUC der Kapseln waren bis zu 400 mg (dem 2-fachen der empfohlenen täglichen Höchstdosis von 100 mg zweimal täglich) dosisproportional und in Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
Die Cmax von Larotrectinib war bei gesunden Probanden, die Vitrakvi nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC.
Bei Tumorpatienten, die Vitrakvi Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der Cmax und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0,9.
Metabolismus
Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (33%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (44%).
Elimination
Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), im steady state: 2,99 ± 1,52). Der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen Akkumulation vom 1,6-fachen erreicht. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Bei Verabreichung einer i.v. Mikrotracer Dosis zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Larotrectinib wurden 29% der i.v. Dosis im Urin wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.
Linearität/Nicht Linearität
Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Larotrectinib waren bei gesunden Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2fache beobachtet. Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-fache leicht erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,25- bzw. 1,46fache beobachtet.
Ältere Patienten
Die AUC bei Patienten ≥65 Jahre oder >80 Jahre war mit der AUC jüngerer Patienten (<65 Jahre) vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Exposition (Cmax und AUC) bei pädiatrischen Patienten (28 Tage bis 18 Jahre) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) war mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar.
Genetische Polymorphismen
Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht:
Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3,8 kg bis 179,4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren in vitro und in vivo-Studien beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, zentralnervöse, respiratorische und gastrointestinale System an verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Hund und Affe) untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 6-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei Ratten keine neurologischen Verhaltensbefunde nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen und hatte bei Mäusen keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Funktion. Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen (Cmax), die etwa dem 8-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten beschleunigte Larotrectinib den intestinalen Übergang und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von Magensaft.
Systemische Toxizität
Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung bis zu 13 Wochen untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt. Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Folgende relevante Befunde wurden bei Tieren, nicht aber bei Menschen beobachtet: Bei beiden Spezies, histopathologische Veränderungen im lymphoiden Gewebe ohne entsprechende Veränderung der Leukozytenzahl; bei Ratten Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse; ausserdem wurde erhöhtes Herzgewicht ohne histopathologisches Korrelat beschrieben. Die Dosis die bei 10% der Ratten zu einer starken Toxizität führt, entspricht dem 1- bis 2-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Affen wurde bei Expositionen, die dem >10-Fachen der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine relevante systemische Toxizität beobachtet.
Mutagenität
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests (Ames) und in vitro-Tests zur Mutagenese bei Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Embryotoxizität/Teratogenität
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0,6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. Larotrectinib hatte in Dosen, die etwa dem 2-fachen (Ratten) bzw. 10-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die Spermatogenese (Ratten) und die männlichen Reproduktionsorgane (Ratten und Affen).
In einer einmonatigen Studie an Ratten wurden weniger Corpora lutea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet. Diese Wirkungen waren reversibel. In einer 13-wöchigen Studie an Ratten und Affen wurden in Dosen, die etwa dem 1-fachen (Ratten) bzw. 17-fachen (Affen) der humanen AUC unter der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Juvenile Toxizität
Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0,2, 2 und 7,5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0,6, 6 und 22,5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0,2 bzw. 0,6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0,02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0,5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7,5 bzw. 22,5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Lösung zum Einnehmen:
Nach Anbruch im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) maximal 30 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Kapseln:
In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Kapseln beschädigt aussehen.
Lösung zum Einnehmen:
In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
Die Flasche fest verschlossen halten. Vitrakvi Lösung darf nicht eingenommen werden, wenn die Flasche oder der Verschluss Beschädigungen aufweisen oder Flüssigkeit austritt.

Zulassungsnummer

Kapseln: 67281 (Swissmedic).
Lösung zum Einnehmen: 67282 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln
Kapseln zu 25 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)
Kapseln zu 100 mg: Packung zu 56 Kapseln. (A)
Lösung zum Einnehmen
Packung mit 1 Flasche zu 100 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2020.

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