Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD13
Pharmakodynamik
Desfesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es ist der primäre aktive Metabolit von Fesoterodin und gilt als wichtigste pharmakologisch aktive Substanz von Fesoterodin. Fesoterodin wird als Prodrug von Desfesoterodin angesehen.
Fesoterodin wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu Desfesoterodin, einem 5-Hydroxymethyl-Derivat (5-HMT), hydrolysiert. Der Wirkmechanismus von Fesoterodin ist eine Blockade von Muskarinrezeptoren (M1-M5). Im Vergleich zu Fesoterodin ist die Affinität von Desfesoterodin für Muskarinrezeptoren um zwei Zehnerpotenzen größer. Da in den meisten Spezies Desfesoterodin schnell aus Fesoterodin durch Esterspaltung gebildet wird, kann Fesoterodin, im Gegensatz zu Desfesoterodin, nicht im Blutplasma nachgewiesen werden. Das trifft auf etliche Spezies zu, einschließlich Mensch und Maus, wobei die Maus die wichtigste nicht-klinische Spezies darstellt, die der pharmakokinetischen Situation beim Menschen am nächsten kommt. In beiden Spezies fungiert Fesoterodin als Prodrug, die Toxizität wird dabei durch die antimuskarinischen Effekte ausgelöst.
Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In vivo Studien deuten darauf hin, dass Desfesoterodin dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
Da Fesoterodin aufgrund der pharmakologischen Wirkung seines Metaboliten Desfesoterodin wirkt, sind die Daten von Fesoterodin auch unmittelbar von Bedeutung für die Wirksamkeit und Sicherheit von Desfesoterodin.
Sicherheitspharmakodynamik
Effekt auf die QTc-Intervall Variation
Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Versuchspersonen beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.
Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).