Pharmakokinetik

Desfesoterodin ist der aktive Metabolit von Fesoterodin (Prodrug).
Absorption
Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden. Nach oraler Verabreichung von äquimolaren Dosen Fesoterodin und Desfesoterodin waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Desfesoterodin nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand äquivalent.
Nach oraler Anwendung von Fesoterodin beträgt aufgrund des First-Pass-Effekts die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Desfesoterodin 52%.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Desfesoterodin sind nach oraler Einzelgabe in Dosierungen von 3,5 bis 7 mg linear. Etwa 5 Stunden nach Verabreichung einer Retardformulierung mit Desfesoterodin werden Plasmaspitzenkonzentrationen von Desfesoterodin erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Desfesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht.
Nach oraler Gabe von Desfesoterodin war die Exposition mit Desfesoterodin nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand um 5-10% erhöht. Obwohl Bioäquivalenz zwischen den Behandlungen nicht nachgewiesen werden konnte, wird der Unterschied als klinisch nicht relevant angesehen. Hinsichtlich Fesoterodin ist daher eine Anpassung der Dosis in Hinblick auf eine Nahrungsaufnahme nicht erforderlich. Nach Verabreichung des Arzneimittels nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand weisen Fesoterodin und Desfesoterodin eine vergleichbare Pharmakokinetik auf.
Distribution
Die Proteinbindung von Desfesoterodin beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion von Desfesoterodin betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.
Metabolismus
Nach oraler Anwendung wird die Ausgangsverbindung Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten Desfesoterodin hydrolysiert. Desfesoterodin unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher. Nach der Verabreichung von R-Desfesoterodin als Retardformulierung, wurde beim R-Enantiomer keine In-vivo-Umwandlung beobachtet.
Elimination
Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten Desfesoterodin bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Desfesoterodin bei ca. 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Desfesoterodin nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wird durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin und Desfesoterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC von Desfesoterodin gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-fache.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC von Desfesoterodin gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht untersucht.