Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
L01EM03
Wirkungsmechanismus
Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
Lipidkinasen der Klasse I PI3K spielen eine zentrale Rolle für den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.
Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des AKT-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von präklinischen Modellen.
In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der AKT-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivität gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.
In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/AKT-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.
Die PI3K-Hemmung durch die Behandlung mit Alpelisib induziert nachweislich eine Erhöhung der ER-Transkription in Brustkrebszellen und sensibilisiert diese Zellen daher für die Hemmung des Östrogenrezeptors (ER) durch die Behandlung mit Fulvestrant. Die Kombination von Alpelisib und Fulvestrant zeigte in Xenotransplantatmodellen, die aus ER+, PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Zelllinien (MCF-7 und KPL1) stammen, eine höhere Antitumorwirkung als jede einzelne Behandlungsmethode alleine.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.
In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte > 500ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
Klinische Wirksamkeit
Piqray wurde in einer zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie in Kombination mit Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer weiter fortgeschritten oder rezidiviert war, untersucht (SOLAR-1).
Der Mutationsstatus auf PIK3CA wurde mit einem Studien-spezifischen Assay aus Tumorgewebe bestimmt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Piqray 300 mg plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant. Die Randomisierung wurde nach Anwesenheit von Lungen- und/oder Lebermetastasen und einer vorherigen Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) stratifiziert.
Studienergebnisse
SOLAR-1
In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
97,7 % der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8 % der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9 % hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6 % der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2 % und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4 % der Patienten beobachtet.
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group), die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
Während der randomisierten Behandlungsphase wurde Piqray 300 mg oder Placebo kontinuierlich einmal täglich oral verabreicht. Fulvestrant 500 mg wurde im Zyklus 1 an Tag 1 und Tag 15 und dann an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus während der Behandlungsphase intramuskulär verabreicht (Verabreichung +/- 3 Tage).
Die Patienten durften während der Studie oder nach dem Fortschreiten der Erkrankung nicht von Placebo auf Piqray-Behandlung wechseln.
Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter und < 85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3 %), Asiaten (21,7 %), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2 %).
Primäre Analyse
Bei der finalen Analyse des PFS (Datenstichtag 12. Juni 2018) wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, und in der Kohorte mit der PIK3CA-Mutation zeigte sich basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei den Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95 % KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065). Dabei lag die geschätzte Risikoreduktion im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod zugunsten der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant bei 35 %. Das mediane PFS verlängerte sich um 5,3 Monate, von 5,7 Monaten (95-%-KI: 3,7; 7,4) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 11 Monate (95-%-KI: 7,5; 14,5) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)

Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.
Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.
Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7 % entspricht.
Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 9 für weitere Informationen.
Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.

Abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens (OS)
Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.