Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Drei nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Form von retinalen Ablagerungen traten bei drei von 41 (7%) Patienten auf, bei denen ein Zusammenhang mit Voretigen Neparvovec vermutet wurde. Bei allen drei Ereignissen handelte es sich um das vorübergehende Auftreten von asymptomatischen subretinalen Präzipitaten unter der retinalen Injektionsstelle, die 1 bis 6 Tage nach der Injektion auftraten und ohne Folgeschäden abklangen.
Bei drei Patienten traten während des klinischen Entwicklungsprogramms im Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Einer von 41 Patienten (2%) meldete einen erhöhten Augeninnendruck als schwerwiegendes Ereignis (sekundär zur Verabreichung eines Depot-Steroids), das mit der Behandlung einer Endophthalmitis assoziiert war; diese trat im Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren auf und führte zu einer Atrophie des Nervus opticus. Eine Netzhauterkrankung (Verlust der Foveafunktion) und eine Netzhautablösung wurden jeweils von einem Patienten berichtet (1/41; 2%).
Die häufigsten in Zusammenhang mit dem Verabreichungsverfahren bedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz von ≥5%) waren Bindehauthyperämie, Katarakt, erhöhter intraokulärer Druck, Netzhauteinriss, Hornhautdellen (Verdünnung des Hornhautstromas), Makulaloch (Makulaforamen), subretinale Ablagerungen, Augenentzündung, Augenreizung, Augenschmerz und Makulopathie (Faltenbildung auf der Makulaoberfläche).
Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Voretigen Neparvovec in drei klinischen Studien mit 41 Patienten (81 behandelte Augen) wider, die einen Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, verursacht durch eine bestätigte biallele RPE65-Mutation, aufwiesen. Studie 101 (n=12) war eine Phase-1-Sicherheits- und Dosiseskalationsstudie, in der 12 Patienten einseitige subretinale Injektionen von Voretigen Neparvovec erhielten. Elf der zwölf Patienten, die an der Dosiseskalationsstudie teilnahmen, erhielten Voretigen Neparvovec im zweiten Auge (Studie 102). Die Studie 301 (n=29) war eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Insgesamt erhielten 40 der 41 Patienten sequentielle subretinale Injektionen von Voretigen Neparvovec in jedes Auge. Ein Patient erhielt Voretigen Neparvovec in nur ein Auge.
Zweiundsiebzig der 81 Augen wurden mit der empfohlenen Dosis Luxturna von 1.5 x 1011 Vg behandelt In Studie 101 wurden 9 Augen mit einer niedrigeren Dosis Voretigen Neparvovec behandelt. Das Durchschnittsalter der 41 Patienten lag bei 17 Jahren, bei einem Altersbereich von 4 bis 44 Jahren. Von den 41 Patienten waren 25 (61%) pädiatrische Patienten unter 18 Jahren und 23 (56%) weiblich.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien (Studien 101, 102 und301, gesamthaft 41 Patienten) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen können mit Voretigen Neparvovec, dem subretinalen Injektionsverfahren, der gleichzeitigen Verwendung von Kortikosteroiden oder einer Kombination dieser Verfahren und Arzneimittel zusammenhängen.
Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien

Häufigkeitsgruppe                                         Unerwünschten         Studien 101 + 102 +
                                                          Arzneimittelwirkunge  301 (N = 41 Probande
                                                          n                     n)* n (%)
Augenerkrankungen
Sehr häufig                                               Bindehauthyperämiea   9 (22)
Katarakt                                                  8 (20)
Häufig                                                    Netzhauteinrissg      4 (10)
Makulaloch (Makulaforamen)                                3 (7)
Retinale Ablagerungenb,                                   3 (7)
Hornhautdellen                                            3 (7)
Augenentzündung                                           2 (5)
Makulopathiec                                             2 (5)
Augenreizung                                              2 (5)
Augenschmerzen                                            2 (5)
Netzhautablösung                                          1 (2)
Netzhautblutung                                           1 (2)
Choroidale Blutung (Blutung der Aderhaut)                 1 (2)
Endophthalmitis                                           1 (2)
Makuladegenerationd                                       1 (2)
Bindehautzyste                                            1 (2)
Augenerkrankungene                                        1 (2)
Schwellung des Auges                                      1 (2)
Fremdkörpergefühl in den Augen                            1 (2)
Erkrankung der Retina (Netzhauterkrankung) f              1 (2)
Unbekannt                                                 Glaskörpertrübungenh  -
Investigations
Sehr häufig                                               Intraokulärer Druck   6 (15)
                                                          erhöht (Anstieg des   
                                                          Augeninnendrucks)     
Häufig                                                    T-Inversion im        1 (2)
                                                          Elektrokardiogramm    
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig                                                    Angstzustände         1 (2)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig                                                    Kopfschmerz           3 (7)
Schwindelgefühl                                           1 (2)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig                                                    Übelkeit              3 (7)
Erbrechen                                                 2 (5)
Schmerzen im Oberbauch                                    1 (2)
Lippenschmerzen                                           1 (2)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig                                                    Hautausschlag         1 (2)
Gesichtsschwellung                                        1 (2)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Häufig                                                    Komplikation infolge  1 (2)
                                                           endotrachealer       
                                                          Intubation            
Wunddehiszenz                                             1 (2)
a Enthält wortgetreue Begriffe Nahtreizung und
Nahtreaktion b Enthält wortgetreuen Begriff
subretinales Präzipitat c Enthält wortgetreue Begriffe
epiretinale Membran und Makula-Pucker d Enthält
wortgetreuen Begriff Makulaverdünnung e Enthält
wortgetreuen Begriff foveale Dehiszenz f Enthält
wortgetreue Begriffe foveale Verdünnung und Verlust der
Foveafunktion g Der Unerwünschten Wirkung
Netzhauteinriss wurde gemäss CIOMS III die
Häufigkeitskategorie "häufig" zugeordnet, da die
ungerundete Häufigkeit ≥1/100 bis <1/10 betrug (9.75%;
4/41). h Diese unerwünschte Wirkung stammt aus
Spontanmeldungen nach der Markteinführung von Luxturna.

 
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus nicht-interventionellen Studien, Spontanmeldungen und Fällen aus der Literatur (Häufigkeit nicht bekannt)
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus nicht-interventionellen Studien, spontanen Fallberichten und Fällen in der Literatur nach der Markteinführung von Luxturna. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population mit ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, weshalb sie als nicht bekannt eingestuft werden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden nach den Systemorganklassen (MedDRA) aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die UAW nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus nicht-interventionellen Studien, Spontanmeldungen und Literatur (Häufigkeit nicht bekannt)

Augenerkrankungen Chorioretinale Atrophiea
a Umfasst die bevorzugten Begriffe Netzhautdegeneration, Netzhautdepigmentierung und Atrophie an
der Injektionsstelle

 
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Chorioretinale Atrophie
Chorioretinale Atrophie wurde als Nebenwirkung während der Post-Marketing-Erfahrungen gemeldet und bei einigen Patienten als fortschreitend beschrieben. Ereignisse standen zeitlich mit der Behandlung in Zusammenhang und traten sowohl im geschätzten behandelten Bereich der Blasenstelle als auch ausserhalb der Blasenstelle auf. Eine Netzhautatrophie kann die Fovea betreffen und mögliche negative Auswirkungen auf das zentrale Sehen haben.
Immunogenität
Bei allen Dosen von Luxturna, die in den Studien 101 und 301 untersucht wurden, waren die Immunreaktionen von geringem Schweregrad und die extraokuläre Exposition war begrenzt. In Studie 101 lag der Abstand zwischen den subretinalen Injektionen in beide Augen zwischen 1.7 und 4.6 Jahren. In Studie 301 lag der Abstand zwischen den subretinalen Injektionen in beide Augen zwischen 7 und 14 Tagen. Kein Patient hatte eine klinisch signifikante zytotoxische T-Zellantwort auf den Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 2 [AAV2] oder das retinale Pigmentepithel-spezifische 65 kDa-Protein [RPE65].
Die Patienten erhielten vor und nach der subretinalen Injektion von Luxturna in jedes Auge systemische Kortikosteroide. Die Kortikosteroide können die mögliche Immunreaktion gegen das Vektor-Kapsid [AAV2] oder das transgene Produkt [RPE65] verringert haben.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.