Eigenschaften/Wirkungen

L01XK03
Rucaparib ist ein Inhibitor von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Enzymen, einschließlich PARP- 1, PARP-2 und PARP-3, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In vitro durchgeführte Studien haben gezeigt, dass eine durch Rucaparib induzierte Zytotoxizität die Inhibition der enzymatischen Aktivität von PARP und die vermehrte Bildung von PARP-DNA-Komplexen umfassen kann, was zu DNA-Schäden, zur Apoptose und zum Zelltod führt. Eine erhöhte Rucaparib-induzierte Zytotoxizität sowie Anti-Tumor-Aktivität wurde in Tumorzelllinien mit Defizienzen von BRCA1/2 und anderen DNA- Reparaturgenen festgestellt. Rucaparib konnte bei Maus-Xenograft-Modellen von Humankarzinomen sowohl mit als auch ohne BRCA-Defizienzen das Tumorwachstum reduzieren.
Die pharmakodynamische Reaktion von Rucaparib wurde nicht charakterisiert.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung mehrerer Dosen von Rucaparib auf den QTc-Intervall wurde in einer einarmigen, offenen Studie von 56 Patienten mit einem soliden Tumor untersucht, denen kontinuierliche Dosen Rucaparib von 40 mg einmal täglich (das 0,03-fache der empfohlenen Dosis) bis 840 mg zweimal täglich (das 1,4-fache der empfohlenen Dosis) verabreicht wurden.
Basierend auf Populationspharmakokinetik-Analysen, betrug das geschätzte 95. Perzentil der maximalen Rucaparib-Konzentration (Cmax) 3019 ng / ml in Patienten im Steady-State, die mit zweimal täglich 600 mg Rucaparib behandelt wurden. Bei dieser maximalen Konzentration (Cmax), betrug der mittlere QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (90% Konfidenzintervall [CI]) 14,9 ms (11,1-18,7 ms). Das Risiko für einen klinisch signifikanten QTcF Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (d.h. > 20 msec) ist gering.
Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem rezidiviertem Eierstockkarzinom mit einer pathogenen BRCA Mutation
Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 (NCT01968213) untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten und im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Alle Patientinnen hatten ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie gezeigt. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monate und
> 12 Monate) sowie des Tumor-Biomarker-Status.
Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt, welches auf Basis der Evaluierungskriterien des Therapieansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST), Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde. Die verblindete Beurteilung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung (Blinded Independent Radiology Review; IRR) stellte die wichtigste sekundäre Messgrösse für die Wirksamkeit dar. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
Von den 564 Patientinnen hatten 196 (35%) eine tBRCA Mutation. Das mediane Alter der tBRCA- Patientinnen, welche Rucaparib erhielten, betrug 58 Jahre (Spanne: 42 bis 81) und 59 Jahre (Spanne 36 bis 84) bei den Patientinnen der Placebo-Gruppe. Die meisten Patientinnen waren Kaukasier (84 %) und wiesen einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-) Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 5). Bei insgesamt 33 % der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 41 % der Patientinnen 6-12 Monate und bei 59 % der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 17 % der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten. Zu Studienbeginn zeigten 32% der Patienten eine messbare Erkrankung.
Tumorgewebsproben für alle Patientinnen (N=564) wurden zentral getestet, um den positiven defekten homologen Rekombination (HRD)-Status festzustellen (definiert als Präsenz einer schädigenden Tumor-BRCA-[tBRCA]-Mutation oder eines hohen genomischen Heterogyzotieverlusts). Blutproben für 94% (186/196), der tBRCA-Patientinnen wurden mittels zentralem Keimbahn-BRCA-Bluttest evaluiert. Den Ergebnissen zufolge wiesen 70% (130/186) der tBRCA-Patientinnen eine Keimbahn-BRCA-Mutation und 30% (56/186) eine somatische BRCA- Mutation auf. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit basieren auf der tBRCA-Untergruppe (Keimbahn oder somatisch).
Die Studie ARIEL3 zeigte bei allen in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen mit einer tBRCA-Mutation eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS (progressionsfreies Überleben beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) verglichen mit Placebo, als auch in den HRD- und tBRCA- Gruppen. Die Ergebnisse der unabhängigen radiologischen Überprüfung waren konsistent. 130 (35%) Rucaparib- und 66 (35%) Placebo-Patientinnen waren in der tBRCA-Untergruppe. Das mediane PFS (beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) in der tBRCA-Untergruppe war 16,6 Monate (95% KI 13,4–22,9) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 3,4–6,7) in der Placebo- Gruppe (HR 0,23 [95% KI 0,16–0,34]; p<0,0001).
Die explorative Analyse des Gesamtüberlebens (OS-Analysis) zeigte eine HR von 0,83 (95 % KI: 0,58, 1,19) in der tBRCA-Untergruppe mit einem medianen Gesamtüberleben von 45,9 Monaten (95 % KI: 37,7, 59,6) für mit Rubraca behandelte Patientinnen und 47,8 Monaten (95 % KI: 43,2, 55,8) für mit Placebo behandelte Patientinnen.