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Fachinformation zu Lenalidomid-Teva, Hartkapseln:Teva Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX04
Wirkungsmechanismus
Lenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.
Lenalidomid bindet an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Dieses ist Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes E3, welcher das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst. E3-Ubiquitinligasen sind für die Polyubiquitination einer Reihe verschiedener Substratproteine verantwortlich und können möglicherweise die unter der Behandlung mit Lenalidomid zu beobachtenden pleiotropen zellulären Wirkungen erklären.
Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einschliesslich Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6 und IL-12 aus den Lipopolysaccharid-(LPS-) stimulierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert die Bildung des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 in LPS-stimulierten Zellen.
Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1γ (IFN-1γ) und steigert die Proliferation der T-Zellen sowie die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killer-Zellen.
Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedener hämatopoetischer Tumorzelllinien.
Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab erhöht beim follikulären Lymphom die NK-vermittelte, die antikörperabhängige und zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die Bildung von Immunsynapsen und die direkte Apoptose, was zu einer erhöhten Antitumoraktivität der Kombination im Vergleich zu Monotherapien führt.
In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die Angiogenese, indem es die Ausbildung von Mikrogefässen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Migration von endothelialen Zellen verhindert. Lenalidomid hemmt ausserdem die Bildung des proangiogenetischen Faktors VEGF in PC-3-Prostatatumor-Zellen.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie QT Studie
Bei Einmalgabe von Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg oder 50 mg wurde bei gesunden männlichen Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die transplantierbar sind
Die Wirksamkeit (gemäss Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group, IMWG) und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) wurde in zwei multizentrischen klinischen Studien der Phase 3 bewertet: PETHEMA GEM2012 und IFM 2009.
PETHEMA GEM2012
Bei der PETHEMA GEM2012 Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3, in der 2 vor Transplantation verabreichte Konditionierungsregime (Busulfan-Melphalan und MEL200) bei Patienten, die RVd als initiale Therapie erhalten hatten, miteinander verglichen wurden. RVd wurde in sechs 4-wöchigen Zyklen (24 Wochen) gegeben. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21, subkutanes Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1-4, 9-12 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Im Anschluss an die initiale Therapie erhielten die Patienten entweder ein Konditionierungsregime mit Busulfan-Melphalan oder mit MEL200 (1:1 Randomisierung) und eine ASZT. Ausserdem erhielten die Patienten zwei zusätzliche Behandlungszyklen (8 Wochen) mit RVd im Anschluss an die ASZT. In die Studie wurden insgesamt 458 Patienten aufgenommen.
In der PETHEMA GEM2012 Studie betrug am Ende der initialen Therapie mit RVd die ≥ VGPR-Rate 67%, die CR-Rate 33% und 47% (217/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 64% (196/305) MRD-negativ (10-4 Sensitivität). Die ≥ VGPR-Rate nach der Transplantation betrug 75%, die CR-Rate 44% und 59% (287/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 79% (271/344) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
IFM 2009
Die IFM 2009 Studie war eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3 zum Vergleich von RVd mit und ohne ASZT als initiale Therapie bei transplantierbaren Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tages-Zyklen. RVd wurde als acht 3-wöchige Zyklen (24 Wochen) ohne unmittelbare ASZT (Arm A) oder als drei 3-wöchige Zyklen (9 Wochen) vor der ASZT (Arm B) gegeben. Die Patienten in Arm B erhielten ausserdem zwei zusätzliche 3-wöchige Zyklen von RVd nach der ASZT. In die Studie wurden insgesamt 700 Patienten aufgenommen.
In der IFM 2009 Studie lag die ≥ VGPR-Rate am Ende der initialen Therapie bei 68% und die CR-Rate bei 31%. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 57% (136/237) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
Klinische Erfahrung von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS).
CALGB 100104
Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem multiplem Myelom und ohne bisherige Progression nach der initialen Therapie wurden in die Studie eingeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika vergleichbar.
Die Studie wurde nach Erreichen einer vordefinierte PFS-Schwelle in einer geplanten Zwischenauswertung auf Empfehlung des Data Monitoring Committee entblindet. Nach der Entblindung war es den Patienten im Placebo-Arm, vor der Progression der Erkrankung, gestattet in den Lenalidomid-Behandlungsarm zu wechseln.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 81,9 Monate. Das Risiko einer Progression oder Tod war zugunsten von Lenalidomid um 39% vermindert (HR = 0,61, 95%-KI = 0,48-0,76; p <0,001). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 56,9 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 29,4 Monaten im Placebo-Arm.
In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46 - 0,81) für Lenalidomid gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten im Placebo-Arm.
IFM 2005-02
Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65 Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in die Studie eingeschlossen.
Innerhalb von 6 Monaten nach der ASZT wurden die Patienten auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Nach zwei Lenalidomid-Konsolidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) betrug die Lenalidomid-Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich (1-28 eines 28-Tage-Zyklus; und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht). Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.
Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307 Patienten auf Placebo.
Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119 Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27 Monate) erhielten, wegen einer beobachteten ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 96,7 Monate. Das Risiko einer Progression der Erkrankung oder Tod war um 43% zugunsten von Lenalidomid vermindert (HR = 0,57, 95%-KI = 0,42-0,76; p <0,001). Das mediane PFS betrug 44,4 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 23,8 Monaten im Placebo-Arm.
In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,90 (95%-KI = 0,72 – 1,13) für Lenalidomid gegenüber Placebo. Das mediane Gesamtüberleben betrug 105.9 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen mit 88,1 Monaten im Placebo-Arm.
Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind
Die SWOG S0777 Studie bewertete die zusätzliche Anwendung von Bortezomib zu einer Basisbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason als initiale Therapie, gefolgt von einer Weiterbehandlung mit Rd bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, denen keine Stammzelltransplantation unmittelbar bevorstand.
Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten in beiden Behandlungsarmen nahmen kontinuierlich das Rd-Schema ein: Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Es war vorgesehen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortzusetzen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es wurden insgesamt 523 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 263 auf RVd randomisiert und 260 auf Rd. Die demographischen Daten und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen.
Die Ergebnisse für das PFS (IRAC-Prüfung, EMA-Zensurregeln), mit Datenstichtag 01. Dezember 2016 und einem medianen Verlaufsbeobachtungszeitraum der überlebenden Studienteilnehmer von 60,6 Monaten, zeigten eine 24%ige Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod zugunsten von RVd (HR = 0,76; 95% KI 0,62; 0,94). Das mediane Gesamt-PFS betrug 41,7 Monate (95% KI 33,1; 51,5) im RVd-Arm versus 29,7 Monate (95% KI 24,2; 37,8) im Rd-Arm.
Bei den Teilnehmern im RVd-Arm wurde eine 28%ige Reduktion des Risikos für Tod im Vergleich zum Rd-Arm beobachtet (HR = 0,72; 95% KI = 0,56 bis 0,94). Das mediane OS lag bei insgesamt 89,1 Monaten (95% KI 76,1; nicht beurteilbar) im RVd-Arm, verglichen mit 67,2 Monaten (95% KI 58,4; 90,8) im Rd-Arm. Ebenso war die ≥ VGPR-Rate im RVd-Arm (58%) höher als im Rd-Arm (32%).
Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase III (MM-020) an Patienten untersucht, die entweder mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen, wenn sie jünger als 65 Jahre waren, eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2 unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d.h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oder über bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) mit Melphalan, Prednison plus Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen) verglichen. Die Patienten wurden (1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach Alter (≤75 Jahre versus >75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) und Land stratifiziert. Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen. Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst. Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosierte Acetylsalicylsäure).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in einem fortgeschrittenen Stadium: 41% des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9% hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] <30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.
Das PFS war unter Rd (26,0 Monate) signifikant länger als unter MPT (21,9 Monate): HR von 0,69 (95%iges KI: 0,59-0,80; p = 0.001) was auf eine 31%ige Reduktion des Risikos einer Progression oder Tod hinweist. In den beiden Behandlungsarmen trugen Todesfälle während der Laufzeit der Studie denselben Anteil (10%) zum PFS bei. Im Rd-Arm ergab sich im Vergleich zum MPT-Arm eine Verbesserung der medianen PFS-Zeit um 4,3 Monate. Die Ansprechrate des Myeloms war unter Rd signifikant höher als unter MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), wobei bei 15,1% der Patienten im Rd-Arm ein vollständiges Ansprechen vorlag, im Vergleich zu 9,3% der Patienten im MPT-Arm. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug im Rd-Arm 1,8 Monate und im MPT-Arm 2,8 Monate.
Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug die mediane Beobachtungszeit für alle überlebenden Patienten 37,0 Monate, mit 574 Todesereignissen bei einem 64%igen Auftreten (574/896) der letzten OS-Ereignisse. Die beobachtete HR betrug 0,78 zugunsten Rd gegenüber MPT (95%iges KI = 0,64, 0,96; nominaler p-Wert= 0,01685) bei einer 22%igen Reduzierung des Sterberisikos.
Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase-III (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin <2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-Erhaltungsmonotherapie bis zur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination Melphalan plus Prednison über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Arm MPR+R- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie; Arm MPR+ p- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo; Arm MPp+ p – oral MPp (MP + Placebo)- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
Das progressionsfreie Überleben war gemäss dem verblindeten unabhängigen Review für MPR+R signifikant länger als für MPp+p, bei einer HR von 0,388 (95%iges KI = 0,274, 0,550), die für MPR+R auf eine 61%ige Reduktion des Risikos einer Progression der Erkrankung im Vergleich zu MPp+p hinweist.
Klinische Erfahrungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.
In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt). Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).
Klinische Erfahrungen beim myelodysplastischen Syndrom
In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet.
In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.
Klinische Erfahrungen beim Mantelzell-Lymphom
Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.
Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination vorbehandelt waren.
Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm3, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5 × ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.

Auswertung der Ansprechrate (N = 134)

N (%)

95% Cl

Gesamtansprechrate (IWRC) (CR+CRu+PR)

37 (28)

(20,2; 36,0)

Komplette Remission (CR+CRu)

10 (7)

(3,6; 13,3)

CR

2 (1)

CRu

8 (6)

Partielle Remission (PR)

27 (20)

Stabile Erkrankung (SD)

39 (29)

Dauer der Remissionen (Monate)

Median

95% CI

Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR) N = 37

16,6

(7,7; 26,7)

In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälle innerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm 13% (22/170) gegenüber dem Kontrollarm 7% (6/84) beobachtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die entsprechenden Zahlen bei 20% (16/81) und 7% (2/28).
Klinische Erfahrungen beim follikulären Lymphom
NHL-007
Bei der Studie CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) handelt es sich um eine Phase 3, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab (R2) versus Rituximab plus Placebo bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem indolentem Lymphom.
Insgesamt 358 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit FL von Grad 1, 2 oder 3A (N = 295) oder histologisch gesichertem Marginalzellen-Lymphom (MZL) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Patienten waren zuvor mit mindestens einer systemischen Chemotherapie, Immuntherapie oder Immun-Chemotherapie behandelt worden. Die Patienten mussten mindestens 2 vorherige Dosen Rituximab erhalten haben und durften nicht Rituximab-refraktär sein.
Lenalidomid wurde in einer oralen Dosis von 20 mg einmal täglich an den ersten 21 Tagen der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen gegeben und zwar über 12 Zyklen oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m2 einmal wöchentlich in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-tätigen Zyklus ab Zyklus 2 bis einschliesslich Zyklus 5.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane progessionsfreie Überleben (PFS) war im R2-Arm bei Patienten mit FL signifikant länger (39,4 Monate; 95% KI 25,1; NE) als im Kontrollarm (13,8 Monate; 95% KI: 11,2; 16,0); das Rezidivrisiko wurde um 60% reduziert (HR 0,40; 95% KI: 0,29; 0,55). Das Ergebnis des primären Endpunkts war klinisch und statistisch signifikant.
Darüber hinaus zeigen FL-Patienten im R2-Arm eine höhere Gesamtansprechrate (ORR) (ORR 80,3%; 95% CI: 72,9; 86,4) im Vergleich zur Rituximab-Monotherapie (ORR 55,4; 95% CI: 47,0; 63,6). Die mediane Ansprechzeit betrug 36,6 Monate im R2-Arm und 15,5 Monate im Kontrollarm. Die Mortalität, gemessen als Gesamtüberlebensrate (OS) nach 2 Jahren, wurde im R2-Arm um 55% (HR 0,45; 95% CI:0,22; 0,92) reduziert, das heisst nach 2 Jahren lebten 94,8% der Patienten im R2 Arm verglichen mit 85,8% bei Patienten unter Rituximab-Monotherapie.
NHL-008
Die Studie NHL-008 ist eine offene und randomisierte Phase 3 Studie in Patienten (N = 232) mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1-3B), MZL oder MCL. Im Unterschied zu Studie NHL-007 schloss Studie NHL-008 Patienten ein, die gegenüber Rituximab refraktär waren das heisst entweder nicht auf die Behandlung ansprachen, oder innerhalb von 6 Monaten nach der Rituximab-Behandlung ein Rezidiv zeigten, oder die sowohl gegenüber Rituximab als auch gegenüber der Chemotherapie refraktär waren.
Nach einer initialen gemeinsamen Behandlungsphase mit Rituximab + Lenalidomid (R2) über 12 Zyklen wurden die Patienten für die anschliessende Erhaltungstherapie randomisiert, um entweder die Kombinationstherapie R2 (oder nach Zyklus 18 optional Lenalidomid-Monotherapie) oder Rituximab-Monotherapie zu erhalten.
Während der Induktionsbehandlung wurde Lenalidomid in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen-Zyklen gegeben und zwar für bis zu 12 Zyklen oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftrat oder die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zurückgezogen wurde. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m2 pro Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes zweiten 28-tägigen Zyklus (Zyklen 3, 5, 7, 9 und 11) für bis zu 12 Behandlungszyklen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Induktionsphase der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR) unter Verwendung der modifizierten Response-Kriterien der International Working Group (IWGRC) von 1999. Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf der Interimsanalyse aus der initialen R2-Behandlungsphase.
Nach der Induktionsphase von 12 Zyklen betrug der ORR aller Studienteilnehmer mit FL (n=148) 70,3%; Rituximab-refraktäre-Patienten (N = 60) hatten einen ORR von 58,3%, während Rituximab-nicht-refraktäre Patienten (N = 88) einen ORR von 79,3% hatten.

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