ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Vocabria Filmtabletten:ViiV Healthcare GmbH
Vollst. FachinformationDDDHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cabotegravir (als Cabotegravir-Natrium, entspricht 1.52 – 1.87 mg Natrium pro Tablette).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose Monohydrat 163.59 mg, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Natriumstärkeglykolat Typ A (entspricht 1.15 – 1.72 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.
Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 2.67 – 3.59 mg Natrium pro Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur kurzfristigen Behandlung (siehe Abschnitt Dosierung und Anwendung) von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen indiziert, die seit mindestens 6 Monaten unter einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) sind und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen sowie in der Vorgeschichte kein virologisches Versagen mit Wirkstoffen aus der NNRTI- oder INI-Klasse aufweisen.
Die Behandlung dient als
·orale Einleitungsbehandlung, um vor Therapiebeginn mit langwirksamen Vocabria-Injektionen die Verträglichkeit von Cabotegravir in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zu testen, oder
·orale Überbrückungsbehandlung für Erwachsene, die geplante Vocabria-Injektionen versäumen werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.
Vocabria Tabletten sind stets in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur kurzfristigen Behandlung der HIV-1-Infektion zu verabreichen. Die empfohlene Dosierung von Rilpivirin ist der Fachinformation für Rilpivirin Tabletten zu entnehmen.
Dosierung
Erwachsene
Orale Einleitungsbehandlung
Um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu testen, wird die orale Einnahme von Vocabria Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Vocabria Injektionen empfohlen. Eine Vocabria Tablette (30 mg) muss zusammen mit einer Rilpivirin Tablette (25 mg) eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema bei Erwachsenen

ORALE EINLEITUNGS-BEHANDLUNG

Arzneimittel

Während Monat 1
(mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate)

Vocabria

30 mg einmal täglich

Rilpivirin

25 mg einmal täglich

Orale Dosierung bei verpassten monatlichen oder zweimonatlichen Injektionen von Vocabria
Orale Überbrückungsbehandlung und Wiederaufnahme der Injektionen:
Wenn eine Verzögerung um mehr als 7 Tage von einem Injektionstermin nicht zu vermeiden ist, können bis zu zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen oder eine zweimonatliche Injektion durch die Einnahme von Vocabria Tabletten (30 mg einmal täglich) in Kombination mit Rilpivirin Tabletten (25 mg einmal täglich) ersetzt werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Die erste Dosis der oralen Therapie muss beim monatlichen Dosierungsschema einen Monat (+/- 7 Tage) oder beim zweimonatlichen Dosierungsschema zwei Monate (+/- 7 Tage) nach der letzten Cabotegravir- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden, und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe auch Fachinformation zu Vocabria Depot-Injektionssuspension).
Versäumte Einnahme
Wenn der Patient eine Dosis orales Cabotegravir versäumt, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie möglich einnehmen, vorausgesetzt, die nächste Dosis ist nicht innerhalb von 12 Stunden fällig. Wenn die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen und einfach das übliche Dosierungsschema wieder aufnehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde Cabotegravir nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zur Anwendung von Cabotegravir bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor (siehe Abschnitt Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Art der Anwendung
Bei gleichzeitiger Einnahme von Cabotegravir mit Rilpivirin muss die Einnahme zu einer Mahlzeit erfolgen.

Kontraindikationen

In folgenden Fällen ist Cabotegravir kontraindiziert:
·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cabotegravir oder einen anderen Bestandteil der Tabletten
·bei Einnahme starker UGT1A1 Induktoren wie z.B. von Rifampicin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Oxcarbazepin, da erwartet wird, dass sie die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen verringern und zu einem Verlust der virologischen Antwort führen können.
Vocabria Tabletten sind nur in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung einer HIV-1 Infektion indiziert, daher sollte auch die Fachinformation für Rilpivirin Tabletten beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten. Um Patienten mit erhöhtem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion zu identifizieren, wird eine orale Einleitungsbehandlung empfohlen (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen).
Hepatotoxizität
Bei einer begrenzen Anzahl von Patienten mit oder ohne bekannter Lebervorerkrankung wurde unter Cabotegravir eine Lebertoxizität festgestellt (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Es wird eine Überwachung der Leberfunktionswerte empfohlen. Bei vermuteter Lebertoxizität muss Cabotegravir abgesetzt werden.
Lactose
Vocabria Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Opportunistische Infektionen
Auch unter Cabotegravir oder einer anderen antiretroviralen Behandlung besteht stets ein Risiko für opportunistische Infektionen oder sonstige Komplikationen der HIV-Infektion. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte angezeigt, die über Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen.
Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie, erhielten, wurde über ein Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom berichtet. In der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem auf die Behandlung anspricht, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (z.B. mit Mycobacterium-avium-Komplex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) entwickeln, was eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutions- und Inflammationssyndrom auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Infektionsübertragung
Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Therapie das Übertragungsrisiko auf sexuellem Wege nachweislich erheblich reduziert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung einer solchen Übertragung gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen.
Begleitende Behandlung mit Rilpivirin
Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert, daher ist die Fachinformationen für Rilpivirin Tabletten ebenfalls zu beachten.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Vorsicht ist geboten, wenn Vocabria zusammen mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, welche die Cabotegravir-Exposition vermindern könnten (siehe Interaktionen).
Polyvalente Kationen enthaltende Antazida sollten mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Vocabria Tabletten eingenommen werden (siehe Interaktionen).
Es wird empfohlen, Vocabria mindestens 2 Stunden vor und 4 Stunden nach der Einnahme von Calcium- und eisenhaltigen Ergänzungsmitteln einzunehmen.
Patienten mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus-Koinfektion
Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion waren von der Teilnahme an den Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Vocabria einzuleiten. Es sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten.
Zur Anwendung von Vocabria bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Wenn während der Therapie mit Vocabria eine Hepatitis-C-Infektion auftritt, sind die aktuellen Behandlungsrichtlinien für eine HIV-Infektion bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion zu befolgen sowie der Abschnitt Interaktionen (siehe unten) ist zu beachten».

Interaktionen

Vocabria Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin Tabletten zur Behandlung der HIV-1 Infektion indiziert. Die mit Rilpivirin assoziierten Interaktionen sind der Fachinformation für Rilpivirin Tabletten zu entnehmen.
Wirkung von Vocabria auf andere Arzneimittel
Cabotegravir hatte in vivo keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Ferner zeigt Cabotegravir keine klinisch relevante Hemmung der folgenden Enzyme und Transporter: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17, P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), organischer Kationentransporter (OCT)1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporter 1, MATE 2-K, Multidrug-Resistenz-Protein (MRP) 2 oder MRP4.
Cabotegravir hemmte in vitro die organischen Anionentransporter (OAT) 1 (IC50=0.81 μM) und OAT3 (IC50=0.41 μM). Laut physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen sind bei klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine Interaktionen mit OAT-Substraten zu erwarten.
Cabotegravir bewirkte in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
Aufgrund dieser Daten und der Ergebnisse von Arzneimittelinteraktionsstudien ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
Aufgrund des In-vitro- und des klinischen Interaktionsprofils ist nicht damit zu rechnen, dass Cabotegravir die Konzentrationen anderer antiretroviraler Arzneimittel wie Protease-Hemmer, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer, Entry-Hemmer und Ibalizumab verändert.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vocabria
Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke Induktoren von UGT1A1 oder UGT1A9 darstellen, dürften die Plasmakonzentration von Cabotegravir senken und seine Wirksamkeit dementsprechend verringern (siehe Abschnitt Kontraindikationen).
Simulationen mit physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen zeigen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Cabotegravir und anderen Arzneimitteln, die UGT-Enzyme hemmen, keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten sind.
In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
Cabotegravir ist ein Substrat von P-gp und BCRP; aufgrund seiner hohen Permeabilität ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von P-gp- oder BCRP-Inhibitoren keine veränderte Resorption zu erwarten.
Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir1

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse +
Wirkstoff und Dosis

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration.
GMR (90%
-Kl)
Kein Effekt = 1.00

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Cmax

AUC

Cτ or C24

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

NNRTI
Etravirin
200 mg
2x täglich

1.04
(0.99, 1.09)

1.01
(0.96, 1.06)

1.00
(0.94, 1.06)

Etravirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.

NNRTI
Rilpivirin
25 mg
1x täglich

1.05
(0.96, 1.15)

1.12
(1.05, 1.19)

1.14
(1.04, 1.24)

Rilpivirin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Cabotegravir. Eine Dosis Anpassung von Vocabria Tabletten ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

Rifabutin
300 mg
1x täglich

0.83
(0.76, 0.90)

0.77
(0.74, 0.83)

0.74
(0.70, 0.78)

Rifabutin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cabotegravir-Plasmakonzentration. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Vor Beginn einer oralen Cabotegravir-Therapie sollte die Fachinformation von Vocabria Injektion bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin konsultiert werden.

Rifampicin
600 mg
1x täglich

0.94
(0.87, 1.02)

0.41
(0.36, 0.46)

0.50
(0.44, 0.57)

Rifampicin verringerte die Cabotegravir-Plasmakonzentrationen aufgrund der Induktion des UGT-Metabolismus signifikant, was wahrscheinlich zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin wurden nicht ermittelt und die gleichzeitige Verabreichung von Vocabria mit Rifampicin ist kontraindiziert.

1 Cabotegravir 30 mg einmal täglich oral verabreicht für alle Studien ausser für Rifampicin, wo Cabotegravir 30 mg als Einzeldosis verabreicht wurde
GMR = Geometric Mean Ratio

Wirkung von Cabotegravir1 auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse +
Wirkstoff und Dosis

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration.
GMR (90%
-Kl)
Kein Effekt = 1.00

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Cmax

AUC

Cτ or C24

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

Rilpivirin
25 mg
1x täglich

0.96
(0.85, 1.09)

0.99
(0.89, 1.09)

0.92
(0.79, 1.07)

Cabotegravir veränderte die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen nicht signifikant. Eine Dosisanpassung von Rilpivirin ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich

Sonstige Wirkstoffe

Ethinylestradiol
0.03 mg 1x täglich

0.92
(0.83, 1.03)

1.02
(0.97, 1.08)

1.00
(0.92, 1.10)

Cabotegravir veränderte die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.

Levonorgestrel
0.15 mg 1x täglich

1.05
(0.96, 1.15)

1.12
(1.07, 1.18)

1.07
(1.01, 1.15)

Cabotegravir veränderte die Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten ist keine Dosisanpassung der oralen Kontrazeptiva erforderlich.

Midazolam
3 mg

1.09
(0.94, 1.26)

1.10
(0.95, 1.26)

Nicht verfügbar

Cabotegravir veränderte die Midazolam-Plasmakonzentrationen nicht signifikant in einem klinisch relevanten Ausmass. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vocabria Tabletten nicht erforderlich.

1 Cabotegravir 30 mg einmal täglich oral verabreicht für alle Studien ausser für Rifampicin, wo Cabotegravir 30 mg als Einzeldosis verabreicht wurde
GMR = Geometric Mean Ratio

Andere Wirkstoffe, von denen erwartet wird, dass sie die Cabotegravir-Konzentrationen verringern, ohne dass klinische Daten vorliegen

Ko-Medikation

Arzneimittel

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Antimykobakterielle Substanzen

Rifapentin

Rifapentin, ein metabolischer Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir signifikant verringern; die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Antikonvulsiva

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital

Metabolische Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir signifikant verringern; die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Antazida

Magnesium, Aluminium, Calcium

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida-Präparaten hat das Potenzial, die orale Absorption von Cabotegravir zu verringern und wurde nicht untersucht.
Es wird empfohlen, Antazida-Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach der oralen Einnahme von Vocabria zu verabreichen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Studien zu Cabotegravir bei Schwangeren vor. Die Auswirkungen von Cabotegravir auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt.
In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte Cabotegravir nicht teratogen, führte aber zu Geburtsverzögerungen, die bei einer höheren als der therapeutischen Exposition mit geringerem Überleben und verringerter Lebensfähigkeit der Nachkommen assoziiert war (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Die Bedeutung dieser Befunde für die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt. Vocabria sollte während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder keine zuverlässige, kontrazeptive Methode anwenden, nicht eingesetzt werden, ausser der erwartete Nutzen rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus oder das ungeborene Kind.
Frauen sollten über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Cabotegravir und Östrogen- und/oder Progesteron-basierte Kontrazeptiva können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden (siehe Interaktionen).
Stillzeit
Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Cabotegravir in die Muttermilch übergeht, auch wenn dies für den Menschen nicht belegt ist.
Es wird empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Säuglinge nicht stillen, um die Übertragung von HIV sowie die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling zu vermeiden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Cabotegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Cabotegravir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen wurden nicht untersucht. Vocabria kann Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Vocabria sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien
Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)(monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.
Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 3 angegeben.
Die am häufigsten berichteten UAW aus den Studien mit monatlicher Dosierung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 84% der Patienten), Kopfschmerzen (bei bis zu 12% der Patienten) und Pyrexie3 (10% der Patienten).
Die am häufigsten berichteten UAW aus der Studie ATLAS-2M mit Dosierung alle 2 Monate waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76% der Patienten), Kopfschmerzen (7% der Patienten) und Pyrexie3 (7% der Patienten).
Die klinisch ermittelten UAW sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeschlüsselt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000; einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeit

UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Gewicht erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression
Angstzustände
Abnormes Träumen
Schlaflosigkeit

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (12%)

Häufig

Schwindel

Gelegentlich

Schläfrigkeit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Übelkeit
Erbrechen
Bauchschmerzen1
Blähungen
Durchfall
Lipase erhöht (Grad 3-4)

Funktionsstörungen von Leber und Galle

Gelegentlich

Hepatotoxizität
Erhöhung der Transaminasen (AST/ALT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Ausschlag2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Myalgie
Creatinphosphokinase erhöht (Grad 3-4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Behandlungsort

Sehr häufig

Pyrexie3 (10%)

Häufig

Erschöpfung
Kraftlosigkeit
Unwohlsein

1 Der Begriff Bauchschmerzen beinhaltet die folgende bevorzugte Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch.
2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter Vocabria/Rekambys einmal monatlich im Vergleich zur täglichen oralen Standardtherapie (CAR)
Tabelle 4: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)

Unerwünschte Wirkungen

CAB+RPV
(N=591)

CAR
(N=591)

Kopfschmerzen

12%

6%

Pyrexie3

10%

2%

Diarrhöe

9%

7%

Creatinphosphokinase erhöht (Grad 3-4)

8%

4%

Lipase erhöht (Grad 3-4)

6%

3%

Übelkeit

5%

3%

Fatigue

5%

2%

Ausschlag2

5%

3%

Schwindel

4%

1%

Myalgie

4%

1%

Abdominaler Schmerz1

4%

2%

Schlaflosigkeit

4%

1%

Angstzustände

4%

2%

Asthenie

3%

<1%

Erbrechen

2%

1%

Depression

2%

2%

Unwohlsein

2%

<1%

Abnorme Träume

1%

<1%

Blähungen

1%

<1%

1 Abdominaler Schmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch
2 Der Begriff Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
3 Pyrexie umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, Hitzegefühl, Körpertemperatur erhöht.
CAR = aktuelles antiretrovirales Regime
Es ist zu beachten, dass es sich bei FLAIR und ATLAS um Open-Label-Switch-Studien handelte (siehe auch Details im Abschnitt Klinische Wirksamkeit). Im Cabotegravir- und Rilpivirin-Arm wurde eine höhere Häufigkeit unerwünschter Wirkungen berichtet, was entweder auf das Behandlungsschema oder auf einen Bias durch das Studiendesign zurückzuführen sein könnte.
Gewichtszunahme
Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0,3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
Laborwertveränderungen
Bei der Therapie mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden geringe, nicht progressive Erhöhungen des Gesamt-Bilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese als klinisch nicht relevant beurteilten Auffälligkeiten sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Cabotegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren.
In den klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasewerte (ALT/AST) bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Personen beobachtet. Diese Erhöhungen waren primär auf akute Virushepatitis zurückzuführen. Einige wenige Patienten wiesen Transaminase-Erhöhungen auf, die auf eine vermutete arzneistoffbedingte Hepatotoxizität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) zurückgeführt wurden.
Ferner wurde unter Cabotegravir plus Rilpivirin, primär in Verbindung mit körperlicher Belastung, von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte berichtet.
Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabotegravir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen
Weitere mit Rilpivirin assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind der Fachinformation für Rilpivirin zu entnehmen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Vocabria vor.
Behandlung
Für den Fall einer Überdosierung von Cabotegravir steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Nach einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabotegravir ist eine Dialyse zur Ausleitung des Arzneimittels vermutlich ungeeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AJ04
Wirkungsmechanismus
Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) blockiert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Cabotegravir zeigte an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und 293T-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM bis 1,4 nM erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen vier klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielt sich antagonistisch zu Cabotegravir (es wurden In-vitro-Tests für die Kombination von Cabotegravir mit Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Tests- ergaben bei MT4-Zellen eine Verschiebung der IC50 von Cabotegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 408 (Extrapolation) und daraus eine geschätzte proteinkorrigierte IC50 (PA-IC50) von 102 nM in PBMC.
Resistenz in vitro
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Während der 112-tägigen Passage von Stamm IIIB wurden keine Viren mit >10-fach erhöhter EC50 von Cabotegravir beobachtet. Nach der Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit T124A-Polymorphismus) in Gegenwart von Cabotegravir wurden folgende Integrase (IN)-Mutationen beobachtet: Q146L (Fold-Change-Bereich 1,3-4,6), S153Y (Fold-Change-Bereich 2.8-8,4), und I162M (Fold-Change = 2,8). Der oben genannte Nachweis von T124A entspricht der Selektion einer vorbestehenden Minderheitsvariante, die keine abweichende Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufweist. Bei Passage des Wildtyp-HIV-1-Stamms NL-432 in Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden bis zu Tag 56 keine Aminosäuren-Substitutionen in der Integrase-Region selektiert.
Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92-fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12-, respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.
Resistenz in vivo
In den gepoolten Phase 3 Studien FLAIR und ATLAS (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten nur wenige Personen die Kriterien (zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Werte von ≥200 Kopien/ml nach vorheriger Suppression auf <200 Kopien/ml) für bestätigtes virologisches Versagen (Confirmed Virologic Failure, CVF). Es gab in der gepoolten Analyse 7 Fälle von CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin (n=591, 1,2%) respektive 7 Fälle von CVF unter Fortführung einer aktuellen antiretroviralen Standard-Therapie (CAR).
Die drei CVF unter Cabotegravir plus Rilpivirin in Studie 201684 (FLAIR) mit Resistenzdaten waren vom Subtyp A1 mit IN-Substitution L74I, die isoliert betrachtet keine INI-Resistenzen verursacht. Diese Substitution wurde bei Studienbeginn und beim vermuteten virologischen Versagen (Suspected Virologic Failure, SVF) beobachtet. Ferner zeigten zwei Drittel der CVF eine behandlungsbedingte INI-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R, während bei einem Drittel G140R mit reduzierter phänotypischer Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir vorlag. Alle drei CVF zeigten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution (K101E, E138E/A/K/T oder E138K) und zwei Drittel eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin.
Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
Im Fall des siebten CVF (FLAIR) hatte der betreffende Patient nie eine Injektion erhalten und hatte keine Resistenzmutationen.
In den gepoolten Studien ATLAS und FLAIR wurden die folgenden mit Resistenz gegenüber der langwirkenden Cabotegravir-Injektion assoziierten Substitutionen beobachtet: G140R (n=1), Q148R (n=2) und N155H (n=1).
In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24.
Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y181Y/C + H221H/Y RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem klinischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Für diese Patienten lagen die Cabotegravir FCs (Fold Change im IC50) zwischen 1.8 und 9.1. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit drei Studienintervallen wurden 42 gesunde Personen in 6 zufällige Sequenzen randomisiert und erhielten entweder drei orale Dosen Placebo, drei orale Dosen Cabotegravir 150 mg im Zeitabstand von je 12 Stunden (die mittlere Steady-State Cmax lag ca. 2.8-, 5.4- und 5.6-fach über der oralen Dosis von 30 mg einmal täglich, der 400 mg Dosis für die monatliche Cabotegravir-Injektion und der 600 mg Dosis für die Cabotegravir-Injektion alle 2 Monate) oder eine Einmaldosis Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Nach der Korrektur für Baseline und Placebo betrug die längste zeitangepasste mittlere QTc-Änderung nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 2,62 ms (einseitiges oberes 90%-KI: 5,26 ms). Cabotegravir führte innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Monatliche Dosierung
Die Wirksamkeit von Cabotegravir wurde in den Phase-III-Studien FLAIR (201584) und ATLAS (201585) untersucht, zwei randomisierten, multizentrischen, aktiv kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Die Primäranalyse erfolgte, nachdem alle Personen den letzten Behandlungstermin in Woche 48 abgeschlossen (bzw. die Studie vorzeitig abgebrochen) hatten.
In der FLAIR Studie erhielten 629 HIV-1-infizierte, ART-naive Patienten über 20 Wochen eine Behandlung unter Beteiligung des Integrase-Strangtransfer-Hemmers Dolutegravir (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder im Fall von HLA-B*5701-positiven Personen Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse Transkriptase-Hemmer). Die virologisch supprimierten Patienten (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml, n=566) wurden anschliessend 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin die aktuelle antiretrovirale (CAR) Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 77-tägigen) oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) jeden Monat für bis zu 96 Wochen.
In der ATLAS-Studie wurden 616 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimierte Personen (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml) 1:1 randomisiert und erhielten ebenfalls entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder weiterhin ihre aktuelle antiretrovirale (CAR)Therapie. Die auf Cabotegravir plus Rilpivirin randomisierten Personen starteten mit einer etwa einmonatigen (mindestens 28-tägigen, maximal 73-tägigen oralen Einleitungsbehandlung mit einer Cabotegravir 30 mg Tablette plus einer Rilpivirin 25 mg Tablette täglich, gefolgt von einer Behandlung mit Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) plus Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) über weitere 44 Wochen. In der ATLAS-Studie hatten zu Studienbeginn, vor der Randomisierung, 50%, 17% und 33% der Patienten einen NNRTI, PI bzw. INI als dritte Wirkstoff-Klasse erhalten. Diese Verteilung blieb nach Randomisierung im Kontrollarm (CAR) ähnlich.
In der gepoolten Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin zu Studienbeginn das mediane Alter der Patienten 38 Jahre, ferner waren 27% weiblich, 27% Nicht-Kaukasier, und 7% hatten weniger als 350 CD4+-Zellen pro mm3. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
Der primäre Endpunkt beider Studien bestand im Anteil von Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).
Eine gepoolte Analyse der Studien FLAIR und ATLAS ergab die Nichtunterlegenheit von Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,9% respektive 1,7%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95%-KI: -1,4, 1,7) für die gepoolte Analyse erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).
Die in FLAIR und ATLAS ermittelten Nichtunterlegenheitsresultate zeigten, dass die Dauer der virologischen Suppression vor Therapiebeginn mit Cabotegravir plus Rilpivirin (5 Monate oder ≥6 Monate) keine Auswirkung auf die Gesamtansprechrate hatte.
Tabellen 5 und 6 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»Faktoren) der Patienten.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)

FLAIR

ATLAS

Gepoolte Daten

CAB + RPV
N=283

N (%)

CAR
N=283

N (%)

CAB + RPV
N=308

N (%)

CAR
N=308

N (%)

CAB+RPV
N=591

N (%)

CAR
N=591

N (%)

HIV-1-RNA50 Kopien/ml

6 (2,1)

7 (2,5)

5 (1,6)

3 (1,0)

11 (1,9)

10 (1,7)

Behandlungsunterschied in % (95%-KI)*

-0,4 (-2,8; 2,1)

0,7 (-1,2; 2,5)

0,2 (-1,4; 1,7)

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

265 (93,6)

264 (93,3)

285 (92,5)

294 (95,5)

550 (93,1)

558 (94,4)

Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster

12 (4,2)

12 (4,2)

18 (5,8)

11 (3,6)

30 (5,1)

23 (3,9)

Gründe

Abbruch der Studie/ der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod

8 (2,8)

2 (0,7)

11 (3,6)

5 (1,6)

19 (3,2)

7 (1,2)

Abbruch der Studie/ der Behandlung aus anderen Gründen

4 (1,4)

10 (3,5)

7 (2,3)

6 (1,9)

11 (1,9)

16 (2,7)

Keine Daten im Zeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme

0

0

0

0

0

0

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin, CAR = Current Antiviral Regimen (aktuelle antivirale Therapie).
Tabelle 6: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren») (Snapshot-Ergebnisse)

Ausgangsmerkmale
(«Baseline»-Faktoren)

Gepoolte Daten aus FLAIR und ATLAS

CAB+RPV
N=591

n/N (%)

CAR
N=591

n/N (%)

CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3)

<350

0/42

2/54 (3,7)

≥350 bis <500

5/120 (4,2)

0/117

≥500

6/429 (1,4)

8/420 (1,9)

Geschlecht

Männlich

6/429 (1,4)

9/423 (2,1)

Weiblich

5/162 (3,1)

1/168 (0,6)

Ethnische Herkunft

Kaukasier

9/430 (2,1)

7/408 (1,7)

Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch

2/109 (1,8)

3/133 (2,3)

Asiatisch/Sonstige

0/52

0/48

BMI

<30 kg/m2

6/491 (1,2)

8/488 (1,6)

≥30 kg/m2

5/100 (5,0)

2/103 (1,9)

Alter (Jahre)

<50

9/492 (1,8)

8/466 (1,7)

≥50

2/99 (2,0)

2/125 (1,6)

Antivirale Ausgangstherapie bei Randomisierung (3. Wirkstoffklasse)

PI

1/51 (2,0)

0/54

INI

6/385 (1,6)

9/382 (2,4)

NNRTI

4/155 (2,6)

1/155 (0,6)

BMI= Body Mass Index
PI= Protease-Inhibitor
INI= Integrase-Inhibitor
NNRTI= Nicht-nukleosidischer Reverser Transkriptase-Inhibitor
Sowohl in der FLAIR als auch in der ATLAS Studie waren die Behandlungsunterschiede über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, BMI, Klasse des 3rd Agent zu Studienbeginn) nicht klinisch bedeutsam.
Die Teilnehmenden beider Studien waren vor Tag 1 respektive vor Randomisierung virologisch supprimiert, und es wurde keine klinisch relevante zahlenmässige Veränderung der CD4+ Zellen gegenüber Baseline beobachtet.
In der FLAIR Studie waren die Ergebnisse nach 96 Wochen konsistent mit jenen nach 48 Wochen. Der Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml betrug für Cabotegravir plus Rilpivirin (n=283) 3.2% und für CAR (n=283) 3,2% (adjustierter Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR: 0,0; 95% CI: -2,9, 2,9).
Dosierung alle 2 Monate
Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate verabreichten Cabotegravir-Injektion wurde in einer randomisierten, multizentrischen, parallelarmigen, offenen Phase IIIb Nicht-Inferioritätsstudie, ATLAS-2M (207966), untersucht. Die Primäranalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.
In der ATLAS-2M Studie wurden 1045 HIV-1-infizierte, ART-erfahrene, virologisch supprimierte Patienten randomisiert (1:1) und erhielten ein Cabotegravir plus Rilpivirin-Injektionsregime, das entweder alle 2 Monate oder monatlich verabreicht wurde.
Patienten, die anfänglich nicht mit Cabotegravir/Rilpivirin behandelt wurden, erhielten eine orale Einleitungsbehandlung, bestehend aus einer Tablette Cabotegravir 30 mg plus einer Tablette Rilpivirin 25 mg täglich, über etwa einen Monat (mindestens 4 Wochen, maximal 85 Tage). Patienten, die auf monatliche Cabotegravir-Injektionen (Monat 1: 600 mg Injektion, ab Monat 2: 400 mg Injektion) und Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg Injektion, ab Monat 2: 600 mg Injektion) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Patienten, die auf alle 2 Monate Cabotegravir-Injektionen (600 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg Injektionen Monat 1, 2, 4 und danach alle zwei Monate) randomisiert wurden, erhielten die Behandlung für weitere 44 Wochen. Vor der Randomisierung erhielten 63%, 13% und 24% der Patienten Cabotegravir/Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. >24 Wochen.
Zu Beginn der Studie lag das mediane Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27% waren weiblich, 27% waren Nicht-Kaukasier und 6% hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
Der primäre Endpunkt in ATLAS-2M war der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA von ≥50 Kopien/ml zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).
In ATLAS-2M war Cabotegravir + Rilpivirin jeden 2. Monat verabreicht nicht-inferior gegenüber Cabotegravir + Rilpivirin monatlich verabreicht hinsichtlich des Anteils an Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma in Woche 48 (1,7% respektive 1,0%). Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin alle 2 Monate verabreicht und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich verabreicht (0,8; 95% KI: -0,6, 2,2), erfüllte das Kriterium der Nichtunterlegenheit (Obergrenze des 95%-KI unter 4%).
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)

Dosierung alle 2 Monate (Q8W)
N=522 (%)

Monatliche Dosierung (Q4W)
N=523 (%)

HIV-1-RNA50 Kopien/ml, n (%)

9 (1.7)

5 (1.0)

Behandlungsunterschied in % (95%-KI)*

0.8 (-0.6, 2.2)

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, n (%)

492 (94.3)

489 (93.5)

Keine virologischen Daten im Woche 48 Zeitfenster, n (%)

21 (4.0)

29 (5.5)

Gründe

Abbruch der Studie/der Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod, n (%)

9 (1.7)

13 (2.5)

Abbruch der Studie/der Behandlung aus anderen Gründen, n (%)

12 (2.3)

16 (3.1)

Keine Daten im Zeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme, n (%)

0

0

* adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Beinhaltet Personen, die wegen mangelnder Wirksamkeit oder Suppression die Studie abgebrochen haben
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall
Tabelle 8: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)

Ausgangsmerkmale der Patienten

Zahl der Patienten mit HIV-1
RNA ≥50 Kopien/ml/

insgesamt bewertet (%)

Dosierung alle 2 Monate
(Q8W)

n/N (%)

Monatliche Dosierung (Q4W)
n/N (%)

CD4+ zu Studienbeginn (Zellen/mm3)

<350

1/ 35 (2.9)

1/ 27 (3.7)

≥350 bis <500

1/ 96 (1.0)

0/ 89

≥500

7/391 (1.8)

4/407 (1.0)

Geschlecht

Männlich

4/385 (1.0)

5/380 (1.3)

Weiblich

5/137 (3.5)

0/143

Ethnische Herkunft

Kaukasier

5/370 (1.4)

5/393 (1.3)

Nicht-Kaukasier

4/152 (2.6)

0/130

Schwarzafrikanisch/ schwarzamerikanisch

4/101 (4.0)

0/ 90

Nicht-Schwarz-afrikanisch/ nicht-schwarzamerikanisch

5/421 (1.2)

5/421 (1.2)

BMI

<30 kg/m2

3/409 (0.7)

3/425 (0.7)

≥30 kg/m2

6/113 (5.3)

2/98 (2.0)

Alter (Jahre)

<35

4/137 (2.9)

1/145 (0.7)

35 bis <50

3/242 (1.2)

2/239 (0.8)

≥50

2/143 (1.4)

2/139 (1.4)

Vorgängige CAB/RPV Exposition

Keine

5/327 (1.5)

5/327 (1.5)

1-24 Wochen

3/69 (4.3)

0/68

> 24 Wochen

1/126 (0.8)

0/128

BMI= Body Mass Index, CAB = Cabotegravir, RPV = Rilpivirin
In der ATLAS-2M Studie waren die Behandlungsunterschiede für den primären Endpunkt über die Ausgangsmerkmale der Patienten hinweg (Anzahl CD4+, Geschlecht, ethnische Herkunft, BMI, Alter und vorgängige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) nicht klinisch bedeutsam.
Post-hoc-Analyse
Multivariable Analysen von gepoolten Phase-3-Studien (ATLAS, FLAIR und ATLAS-2M), die Daten von 1039 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Exposition gegenüber Vocabria plus Rilpivirin enthielten, untersuchten den Einfluss von viralen und Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn, Dosierungsschema (Q4W oder Q8W) und Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Studienbeginn auf bestätigtes virologisches Versagen (CVF) unter Verwendung von Regressionsmodellen mit einem Variablenauswahlverfahren. In diesen Studien traten bis Woche 48 bei 13/1039 (1,25%) Patienten CVF auf, während sie Cabotegravir und Rilpivirin erhielten.
Vier Kovariaten waren signifikant (P<0,05 für jede adjustierte Odds Ratio) mit einem erhöhten Risiko für CVF assoziiert: Rilpivirin-Resistenzmutationen bei Studienbeginn, die durch einen proviralen DNA-Genotyp-Assay identifiziert wurden, HIV-1-Subtyp A6/A1 (assoziiert mit dem Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpivirin-Talkonzentration 4 Wochen nach der ersten Injektionsdosis, Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 (assoziiert mit der Pharmakokinetik von Cabotegravir).
Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder andere virale Subtypen (nicht A6/A1) hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Keiner der Ausgangsfaktoren war für sich allein genommen prädiktiv für ein virologisches Versagen. Allerdings war eine Kombination von mindestens zwei der folgenden Ausgangsfaktoren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse der Woche 48 nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥30 kg/m2

Ausgangsfaktoren (Anzahl)

Virologischer Erfolg (%)2

Bestätigtes virologisches Versagen (%)3

0

694/732 (94.8)

3/732 (0.41)

1

261/272 (96.0)

1/272 (0.37)4

≥2

25/35 (71.4)

9/35 (25.7)5

TOTAL
(95% Konfidenzintervall)

980/1039 (94.3)
(92.74%, 95.65%)

13/1039 (1.25)
(0.67%, 2.13%)

1 Klassifizierung des HIV-1-Subtyps A1 oder A6 basierend auf dem Panel der Los Alamos National Library aus der HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020).
2 Basierend auf dem FDA-Snapshot-Algorithmus von RNA <50 Kopien/ml.
3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA >200 Kopien/ml.
4 Positiv prädiktiver Wert (PPV) <1%; Negativ prädiktiver Wert (NPV) 98%; Sensitivität 8%; Spezifität 74%
5 PPV 26%; NPV 99,6%; Sensitivität 69%; Spezifität 97,5%

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten ähnlich. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist moderat. In Phase-1-Studien mit gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC, Cmax und Ctau bei gesunden Personen zwischen 26% und 34% bzw. bei HIV-1-infizierten Personen zwischen 28% und 56%. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als die interindividuelle Variabilität.
Absorption
Cabotegravir wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert mit einer medianen Tmax von 3 Std. nach Gabe der Tablettenformulierung. Die Linearität der Pharmakokinetik von Cabotegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Gabe der Tablettenformulierung zeigte Cabotegravir eine zur Dosis proportionale bis leicht unterproportionale Pharmakokinetik von 5 mg bis 60 mg. Bei einmal täglicher Gabe stellt sich nach 7 Tagen das pharmakokinetische Gleichgewicht (Steady-State) ein.
Cabotegravir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, wobei Nahrungsmittel den Umfang der Resorption erhöhten. Die Bioverfügbarkeit von Cabotegravir hängt vom Fettgehalt der Mahlzeit ab: Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt erhöhten die AUC (0-∞) und die Cmax um jeweils 14% gegenüber dem Nüchternzustand. Diese Anstiege sind klinisch nicht signifikant.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cabotegravir wurde nicht bestimmt.
Distribution
In-vitro-Daten zufolge wird Cabotegravir stark (ca. >99%) an humane Plasmaproteine gebunden. Nach der oralen Gabe von Cabotegravir-Tabletten betrug das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Cabotegravir im Plasma 12,3 l. Im Menschen wurde die Vc/F im Plasma auf 5,27 l und die Vp/F auf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen in Kombination mit einem angenommenen hohen F-Wert lassen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum vermuten.
Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Nach intramuskulärer Einzelinjektion von 400 mg Cabotegravir lagen 4, 8 bzw. 12 Wochen nach Verabreichung die medianen Konzentrationsverhältnisse von Zervikal- bzw. Vaginalgewebe zu Plasma zwischen 0,16 und 0,28 sowie das mediane Konzentrationsverhältnis von Rektalgewebe zu Plasma bei ≤0,08.
Cabotegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten unter Cabotegravir- plus Rilpivirin-Injektionen lag eine Woche nach Cabotegravir-Injektion im Steady-State (Q4W oder Q8W) das Konzentrationsverhältnis [medianer Bereich] (n=16) von CSF zu Plasma bei 0.003 (Bereich: 0.002 bis 0.004). Bei therapeutischen Cabotegravir-Konzentrationen in der CSF wurden bei 16 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 15 Personen (94%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA in der CSF (n=16) gemessen. Zum selben Zeitpunkt wurden bei 18 Personen (100%) <50 Kopien/ml und bei 12 Personen (66,7%) <2 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma (n=18) gemessen.
Metabolismus
Cabotegravir wird primär über UGT1A1 und in geringem Umfang über UGT1A9 metabolisiert. Cabotegravir ist die überwiegend zirkulierende Substanz im Plasma und repräsentiert >90% des gesamten im Plasma enthaltenen Radiokohlenstoffs. Nach oraler Gabe wird Cabotegravir im Menschen primär durch Metabolisierung ausgeschieden; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 47% der gesamten oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden. Dabei ist nicht bekannt, in welchem Umfang es sich dabei um nicht resorbierten Wirkstoff oder um das auf biliärem Wege ausgeschiedene Glucuronidkonjugat handelt, welches im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann. Cabotegravir wurde in Gallenproben aus dem Duodenum nachgewiesen. In einigen, aber nicht allen Proben war auch der Glucuronid-Metabolit vorhanden. 27% der oralen Gesamtdosis wird über den Urin ausgeschieden, und zwar primär als Glucuronid-Metabolit (75% der Radioaktivität im Urin, 20% der Gesamtdosis).
Elimination
Populationspharmakokinetischen Analysen zufolge hat Cabotegravir eine mittlere terminale Halbwertszeit von 41 Stunden und eine scheinbare Clearance (CL/F) von 0,21 l/Std beobachtet nach oraler Verabreichung an gesunde Personen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich ist.
Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Cabotegravir-Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.
BMI
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist.
Patienten mit HBV- und HCV-Koinfektion
Zu Personen mit HCV-Koinfektion stehen nur sehr begrenzte Daten für Cabotegravir zur Verfügung. Zu Personen mit HBV-Koinfektion stehen keine Daten für Cabotegravir zur Verfügung.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden lebergesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters auf die Cabotegravir-Exposition.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten für Cabotegravir vor.
Genetische Polymorphismen
In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Personen zeigten HIV-infizierte Personen mit UGT1A1-Genotypen, die einen langsamen Cabotegravir-Metabolismus bedingen, nach Cabotegravir-Injektion eine durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir gegenüber einer durchschnittlich 1,38-fachen Erhöhung nach Gabe der oralen Formulierung. Dies ist im Einklang mit der durchschnittlich 1,3- bis 1,5-fachen Erhöhung von AUC, Cmax, and Ctau im Steady-State von Cabotegravir, die bei gesunden und HIV-infizierten Personen zusammen nach Gabe der oralen Formulierung gemessen wurde. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen. Polymorphismen von UGT1A9 waren nicht mit einer abweichenden Pharmakokinetik von Cabotegravir assoziiert. Somit ist bei Personen mit Polymorphismen von UGT1A1 oder UGT1A9 keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit hochdosiertem Cabotegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten oralen Gaben an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) untersucht. Es gab keine arzneistoffbedingten unerwünschten Wirkungen bei Ratten oder Affen, denen Cabotegravir oral in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei der 27-fachen empfohlenen Höchstdosis [MHRD] von 30 mg oral oder 500 mg/kg/Tag bei der 3,7-fachen MHRD von 30 mg oral verabreicht wurde.
In der 14-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen wurde eine Dosis von 1000 mg/kg/Tag nicht vertragen und führte zu Magen-Darm-assoziierten Krankheitsbildern (Gewichtsverlust, Erbrechen, weicher/wässeriger Stuhl und mittlere bis schwere Dehydrierung).
In der 28-tägigen oralen Toxizitätsstudie mit Affen lag die Cabotegravir-Exposition zu Studienende bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ähnlich hoch wie in der 14-tägigen Studie bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag. Dies deutet darauf hin, dass die in der 14-tägigen Studie beobachtete gastrointestinale Unverträglichkeit auf den oralen Verabreichungsweg und nicht auf eine systemische Toxizität zurückzuführen war.
In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
Mutagenität und Karzinogenität
Cabotegravir hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Cabotegravir war in Langzeitstudien in der Maus bei ~7x und in der Ratte bei ~26x der MRHD von 30 mg oral nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg/Tag Cabotegravir (>25-Faches der humanen Exposition bei empfohlener Höchstdosis für Menschen [MRHD] von 30 mg oral ) an Ratten über bis zu 26 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane oder die Spermatogenese festgestellt und Cabotegravir zeigte keine funktionellen Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien gab es keine Teratogenität nach oraler Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1'000 oder 2'000 mg/kg/Tag (30-Faches oder 0,66-Faches der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 30 mg oral).
Bei Ratten mit Kaiserschnitt kam es bei 1'000 mg/kg/Tag zu einer Verringerung des fötalen Körpergewichts; da jedoch bei dieser Dosis keine reproduzierbare Wirkung auf das Geburtsgewicht oder das postnatale Wachstum und die Entwicklung natürlich geborener Welpen zu verzeichnen war, wurde der fötale Befund nicht als nachteilig betrachtet. Es wurde gezeigt, dass Cabotegravir die Plazenta von Ratten passiert und Cabotegravir wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen. In prä- und postnatalen Studien an Ratten (PPN) verzögerte Cabotegravir bei 1000 mg/kg/Tag reproduzierbar den Beginn der Geburt und wurde mit einem Anstieg der Totgeburten und nachgeburtlichen Todesfällen in Verbindung gebracht. Es gab keine Auswirkungen auf das Überleben, wenn Föten durch Kaiserschnitt entbunden wurden. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag (etwa das 14-Fache der MRHD bei 30 mg oral) war nicht mit Geburtsverzögerungen oder nachgeburtlichen Todesfällen verbunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67669 (Swissmedic)

Packungen

Vocabria: 30 Filmtabletten (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee

Stand der Information

Mai 2021

2021 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home