ZusammensetzungWirkstoffe
Lurbinectedin
Hilfsstoffe
Saccharose, Milchsäure und Natriumhydroxid (entsprechend 2.9 mg Natrium).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitPulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.)
ZEPZELCA ist als lyophilisiertes Pulver in einer 30-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche aus Glas zur Rekonstitution erhältlich. Die lyophilisierte Zubereitung von ZEPZELCA besteht aus 4 mg Lurbinectedin. Vor der Anwendung wird das Lyophilisat durch Zugabe von 8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und die entstandene Lösung enthält 0.5 mg/ml Lurbinectedin.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBefristet zugelassene Indikation
ZEPZELCA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) indiziert, bei denen nach vorheriger platinhaltiger Therapie und einem anschliessenden chemotherapiefreien Intervall (CTFI) von ≥30 Tagen eine Progression eingetreten ist und bei denen keine Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) vorliegen.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Nicht befristet zugelassene Indikation
ZEPZELCA ist in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC) ohne ZNS Metastasen indiziert, bei deren Krankheit nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungNur zur intravenösen (i.v.) Infusion bestimmt.
Die Behandlung mit ZEPZELCA ist durch einen Arzt mit Erfahrung in Onkologie einzuleiten und zu beaufsichtigen.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Hinweise für die Handhabung" .
Allgemeine Zielpopulation
Die empfohlene Dosis bei Monotherapie und bei Kombinationstherapie mit Atezolizumab beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Bei Verabreichung von ZEPZELCA am gleichen Tag ist zuerst Atezolizumab zu verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die empfohlene Dosierung von intravenösem oder subkutanem Atezolizumab ist der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen, bevor ZEPZELCA erstmals oder wieder verabreicht wird:
Behandlungskriterien – vor Beginn des ersten Zyklus
a)Hämoglobin ≥9.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l; Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
b)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN (Upper Limit of Normal, obere Normgrenze).
c)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
d)Albumin ≥3 g/dl.
e)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
Kriterien für die Wiederbehandlung:
a)Hämoglobin ≥8.0 g/dl, vorherige Erythrozytentransfusionen sind bei klinischer Indikationsstellung erlaubt (um die Behandlung einzuleiten)
b)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5x109/l
c)Thrombozytenzahl ≥100x109/l.
d)Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3.0xULN.
e)Gesamtbilirubin ≤1.5xULN oder direktes Bilirubin ≤ULN (wenn Gesamtbilirubin >1.5xULN).
f)Albumin ≥3 g/dl.
g)Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/Minute (mittels Cockcroft-Gault-Formel).
Fortsetzen der Behandlung und Behandlungsverzögerungen
Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder darauf folgende) erfolgen alle 21 Tage, wenn der Patient alle oben angeführten Kriterien für die Behandlung und Wiederbehandlung erfüllt.
Wenn ein Patient an Tag 1 eines jeden Zyklus nach Zyklus 1 die Kriterien für die Weiterbehandlung nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zur angemessenen Erholung ausgesetzt (bis maximal 21 Tage nach dem ursprünglich vorgesehenen Behandlungstermin). Wenn nach diesen 21 Tagen Verzögerung keine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Wird Atezolizumab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten immunologischen Ereignisses abgesetzt, kann die Behandlung mit Lurbinectedin als Monotherapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Evidenz für eine Fortsetzung der Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin als Monotherapie ist begrenzt (2 Patienten in der Zulassungsstudie IMforte). Falls die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab wieder auftritt, sollte die/der Teilnehmende auch Lurbinectedin absetzen.
Medikation vor der Infusion:
Folgende Arzneimittel werden vor der Infusion als antiemetische Prophylaxe verabreicht:
-Kortikosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
-Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
Bei der Anwendung von ZEPZELCA mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium kann die Verabreichung einer Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (sofern nicht kontraindiziert) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer febrilen Neutropenie zu verringern. Dabei sollen die einschlägigen Leitlinien zur Anwendung der Prophylaxe mit G-CSF beachtet werden. Es liegt keine vergleichende Evidenz für eine Prophylaxe mit G-CSF gegenüber einer bedarfsgesteuerten G-CSF Therapie bei der Anwendung von ZEPZELCA + Atezolizumab vor.
Medikation nach der Infusion:
Gegebenenfalls kann folgende Postmedikation verabreicht werden:
Verlängerte Gabe jeglicher der folgenden Antiemetika über 2 Tage nach der Infusion:
-Kortikosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent)
-Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
-Metoclopramid (10 mg oder Äquivalent intravenös oder oral alle 8 Stunden)
Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet. Zu den empfohlenen Massnahmen hinsichtlich der Dosierung von Atezolizumab bei unerwünschten Wirkungen ist zusätzlich die jeweiligen Fachinformation zu konsultieren.
Tabelle 1: Dosisverringerung von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
Dosis 1. Dosisverringerung 2. Dosisverringerung 3. Dosisverringerung
3.2 mg/m2 2.6 mg/m2 2.0 mg/m2 Therapieabbruch
In Tabelle 2 sind die Dosisanpassungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
Tabelle 2: Dosisanpassungskriterien für ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkung Schweregrada Dosisanpassung
Neutropenieb [siehe Neutropenie des Grads 4 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und oderFebrile Neutropenie -Behandlung mit ZEPZELCA mit
Vorsichtsmassnahmen" ] jeden Grades verringerter Dosis wiederaufnehmen
Thrombozytopenie [siehe Grad 3 mit Blutungen oder -ZEPZELCA aussetzen bis Thrombozytenzah
"Warnhinweise und Grad 4 l ≥100'000/mm3 UND -Behandlung mit
Vorsichtsmassnahmen" ] ZEPZELCA mit verringerter Dosis
wiederaufnehmen
Lebertoxizität [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
Grad ≤1 UND -Behandlung mit
ZEPZELCA mit verringerter
Dosis wiederaufnehmen
Rhabdomyolyse [siehe Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
"Warnhinweise und -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Vorsichtsmassnahmen" ] Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -Behandlung endgültig
abbrechen
Nichthämatologische Grad 2 -ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤1 UND
Toxizität -Behandlung mit ZEPZELCA mit derselben
Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥3 -ZEPZELCA aussetzen bis
Grad ≤1 UND -Behandlung mit
ZEPZELCA mit verringerter
Dosis wiederaufnehmen
Neutropenie in Verbindung Alle Grade -ZEPZELCA aussetzen, bis Grad ≤1
mit Infektion/Sepsis erreicht ist und jede damit verbundene
Infektion/Sepsis abgeklungen ist.
-Dosis von ZEPZELCA verringern
Alle unerwünschten - -Dosis von ZEPZELCA verringern oder
Wirkungen, die ein Behandlung abbrechen
häufiges oder verlängertes
(>2 Wochen) Aussetzen
erfordern
Überempfindlichkeitsreaktio Grad ≥3 -ZEPZELCA endgültig absetzen
nen
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3), und die G-CSF nicht als primäre Prophylaxe erhalten haben, können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
Nach einer Dosisreduktion ist eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lurbinectedin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher darf dieses Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min) oder mässiger (CrCl 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für die Anwendung von Lurbinectedin bei schwerer (CrCl <30 ml/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungen an einer ausreichenden Patientenzahl vor, um das Risiko abschätzen zu können, daher darf es diesen Patienten nicht verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1.5×ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Mässige Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig) wird eine Dosisreduktion der Anfangsdosis um 50 % empfohlen. Eine Erhöhung auf die volle Dosis von 3.2 mg/m2 in Abhängigkeit der Verträglichkeit kann in den nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin >3xULN) ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Kontraindikationen-Schwere Leberinsuffizienz
-Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem/den Wirkstoff(en) oder einem der Hilfsstoffe, die unter "Zusammensetzung" aufgeführt sind, ist die Anwendung von ZEPZELCA kontraindiziert.
-Schwangerschaft
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenKnochenmarksuppression
Knochenmarksuppression (vorwiegend Neutropenie) ist die dosislimitierende Toxizität von ZEPZELCA.
Zu Therapiebeginn und vor jedem Zyklus von ZEPZELCA ist das Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzahl zu kontrollieren. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
ZEPZELCA ist nicht an Patienten mit Ausgangswerten von weniger als 1.5x109 Neutrophilen/l und weniger als 100x109 Thrombozyten/l zu verabreichen.
Neutropenie
In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
Gepoolte Daten von 554 Patienten, die ZEPZELCA als Einzelsubstanz alle 21 Tage erhalten hatten, darunter Patienten mit SCLC und anderen soliden Tumoren, zeigen das Auftreten einer Neutropenie Grad 3/4 (weniger als 1‘000 Zellen/mm3) bei 41% der Patienten mit einem medianen Beginn an Tag 15 und einer Dauer von 7 Tagen. Eine febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis trat bei 6% der Patienten auf.
In klinischen Studien mit 242 Patienten mit fortgeschrittenem ES-SCLC, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, traten bei 35.7% (Laborwerte) der Patienten Neutropenien (alle Grade), bei 17.8% (Laborwerte) der Patienten Neutropenien Grad 3/4 und bei 1.7% der Patienten febrile Neutropenien auf.
Im Falle einer febrilen Neutropenie oder eine Neutropenie mit schwerer Infektionskomplikation wird die Anwendung von Granulozyten-Koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen.
Lebertoxizität
Unter der Therapie von ZEPZELCA wurde eine Lebertoxizität mit Anstieg von AST und ALT bis einschliesslich Grad 4 beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
In klinischen Studien mit 242 Patienten mit fortgeschrittenem ES-SCLC, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, wurde ein ALT-Anstieg bei 25.3% (Laborwerte) der Patienten (3.3% ≥ Grad 3, Laborwerte) und ein AST-Anstieg bei 24.2% (Laborwerte) der Patienten (2.5% ≥ Grad 3, Laborwerte) berichtet.
Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
Zu Gewebenekrose führende Extravasation
Es kann zu einer Extravasation von ZEPZELCA kommen, die zu Haut- und Weichteilschädigung einschliesslich Nekrosen, welche ein Debridement erfordern, führen kann. Ziehen Sie insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Zugänglichkeit der Venen die Verwendung eines Zentralvenenkatheters in Betracht, um das Extravasationsrisiko zu verringern. Überwachen Sie die Patienten während der ZEPZELCA-Infusion auf Anzeichen von Extravasation. Falls eine Extravasation eintritt, brechen Sie sofort die Infusion ab, entfernen Sie den Infusionskatheter und überwachen Sie den Patienten auf Anzeichen einer Gewebsnekrose. Die Zeit bis zum Auftreten einer Nekrose nach einer Extravasation kann variieren.
Leiten Sie unterstützende Massnahmen ein und ziehen Sie gegebenenfalls einen entsprechenden Facharzt zur Behandlung der Anzeichen einer Extravasation hinzu. Verabreichen Sie nachfolgende Infusionen an einer Körperstelle, die nicht von der Extravasation betroffen war.
Rhabdomyolyse
Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Falls Rhabdomyolyse auftritt, sind umgehend unterstützende Massnahmen wie parenterale Hydratation, Alkalisierung des Urins und Dialyse einzuleiten. Bei Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit Lurbinectedin ist Vorsicht angezeigt, da das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
Natriumgehalt
ZEPZELCA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenStarke oder moderate CYP3A-Inhibitoren
Auswirkungen von CYP3A-Inhibitoren auf Lurbinectedin
Starke CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg einmal täglich über 12 Tage) mit Lurbinectedin führt zu einem Verhältnis von 2.68 für die AUC und 1.02 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
Moderate CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil (80 mg alle 8 Stunden) und Erythromycin (500 mg alle 6 Stunden) mit Lurbinectedin führt voraussichtlich zu einem Verhältis von 2.25 bzw. 2.13 für die AUC und 1.02 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
Schwache CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvoxamin (150 mg alle 12 Stunden) mit Lurbinectedin führt voraussichtlich zu einem Verhältnis von 1.08 für die AUC und 1.00 für die Cmax im Vergleich zur Verabreichung von Lurbinectedin allein.
Dosierungsempfehlungen für ZEPZELCA bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor
Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor erhöht die systemische Lurbinectedin-Exposition, was die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen von ZEPZELCA erhöhen kann.
Vermeiden Sie während der Behandlung mit ZEPZELCA Grapefruits und Bitterorangen, da diese starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A enthalten.
Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren muss vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von ZEPZELCA mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die ZEPZELCA-Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors für 5 Halbwertszeiten des Inhibitors ist die ZEPZELCA-Dosis auf die vor Beginn des Inhibitors verwendete Dosis zu erhöhen (siehe Abschnitt "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von Lurbinectedin senkt und damit seine Antittumoraktivität reduziert. Deshalb ist die Verabreichung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit ZEPZELCA zu vermeiden. Die Anwendung alternativer Substanzen mit geringerer CYP3A-Induktion kann erwogen werden.
In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem moderaten CYP3A4-Induktor, waren die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von moderaten CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
Wirkung von ZEPZELCA auf CYP-Enzyme
In vitro besitzt Lurbinectedin ein begrenztes Inhibitions- oder Induktionspotenzial in Bezug auf wichtige CYP-Enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4). Deshalb ist das Potenzial für ZEPZELCA, CYP3A4-Substrate zu beeinflussen, eingeschränkt.
Schwangerschaft/StillzeitEmpfängnisverhütung
Überprüfen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn mit ZEPZELCA den Schwangerschaftsstatus.
Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 7 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit ZEPZELCA und für 4 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Gebärfähige Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZEPZELCA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Ratten während der Organogenese haben embryofetale Letalität und maternale Toxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund der Wirkungsweise des Arzneimittels kann die Anwendung von Lurbinectedin während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. ZEPZELCA darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Stillzeit
Es liegen keine Erfahrungen zum Übergang von Lurbinectedin in die Muttermilch, zur Wirkung auf das gestillte Kind oder zur Auswirkung auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von ZEPZELCA bei gestillten Kindern ist das Stillen während der Behandlung mit ZEPZELCA bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Lurbinectedin auf die Fertilität von Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin an Tieren durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien traten Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane auf (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Bei Patienten unter Lurbinectedin trat jedoch in einigen Fällen Ermüdung, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit und Muskelspasmen auf. Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung derartige Ereignisse auftreten, sollten nicht am Strassenverkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen.
Unerwünschte WirkungenWenn nicht anders angegeben, basiert das folgende Sicherheitsprofil von Lurbinectedin auf der Beurteilung von Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Anwendung von Lurbinectedin als Monotherapie
Die folgenden Daten beruhen auf der Exposition von 554 Patienten, welche ZEPZELCA als Einzelsubstanz erhalten hatten. Die Sicherheit von ZEPZELCA wurde in einer offenen Phase-II-Studie zu ausgewählten soliden Tumoren (Basket [n=335]) und in einer randomisierten Phase-III-Studie zu platinresistenten Ovarialkarzinomen (CORAIL [n=219]) beurteilt. Alle Patienten erhielten ZEPZELCA im empfohlenen Dosierungsschema von 3.2 mg/m2 alle 21 Tage. Von diesen Patienten hatten 105 ein SCLC, 230 verschiedene Tumorerkrankungen (Endometriumkarzinom [n=73], neuroendokrine Tumoren [n=32], Ewing-Tumoren [n=28], Keimzelltumoren [n=23], metastasierte BRCA-1/2-assoziierte Mammakarzinome [n=21], Gallengangskarzinome [n=19], Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation [n=19] und Kopf-Hals-Tumoren [n=15]) und 219 ein Ovarialkarzinom.
Bei den 554 mit ZEPZELCA als Einzelsubstanz behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 13.3 Wochen (Spanne: 1.1-162.3) mit einer medianen kumulativen Dosis von 12.6 mg/m2 (Spanne: 3.1-167.1).
In Tabelle 3 und Tabelle 4 sind ausgewählte unerwünschte Wirkungen bzw. Laborwertabweichungen aus der SCLC-Kohorte der Basket-Studie und kombiniert für 554 Patienten der Basket- und CORAIL-Studie aufgeführt.
In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) hämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade ungeachtet des Zusammenhangs) Anämie (94%), Lymphopenie (86%), Leukopenie (79%), Neutropenie (71%) und Thrombozytopenie (44%). Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3/4, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (47%), Lymphopenie (44%), Leukopenie (29%), Anämie (10%), Thrombozytopenie (7%) und febrile Neutropenie (5%) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
In der Kohorte der Patienten mit SCLC waren die häufigsten (≥20%) nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen (alle Grade) Ermüdung (59%); Übelkeit (33%); verminderter Appetit (22%); anomale Leberfunktionstests mit erhöhter ALT (72%), AST (45%) und alkalischer Phosphatase (33%) sowie anomale Nierenfunktionstests einschliesslich erhöhtem Kreatinin (83%) entsprechend dem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und 25% entsprechend der oberen Normgrenze (ULN). Die meisten nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen des Grads 3/4 waren von der Häufigkeit gelegentlich; das häufigste Ereignis (bei ≥5% der Patienten) war Ermüdung (8%).
Bei 27% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, wurde die Dosis wegen unerwünschter Wirkungen verringert.
Zu den unerwünschten Wirkungen, die eine Dosisverringerung bei >2% der Patienten mit SCLC unter ZEPZELCA erforderten, zählten Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie und Ermüdung.
Bei 1.9% der Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA erhielten, musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien (Lurbinectedin-Monotherapie)
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten auftraten
Prozentualer Anteil und Häufigkeitskatego
rie
Alle Patienten (n=554)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie a Häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Häufig
Leukopenie k Sehr häufig (29.6%)
Anämie k Sehr häufig (17.3%)
Thrombozytopenie k Häufig
Neutropenie k Sehr häufig (40.6%)
Lymphopenie k Sehr häufig (33.6%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
Dehydratation Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere Neuropathie b Häufig
Kopfschmerzen Häufig
Geschmacksstörung Häufig
Schwindelgefühl Häufig
Gefässerkrankungen
Hypotonie Gelegentlich
Phlebitis Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe Häufig
Epistaxis Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit Sehr häufig (57.0%)
Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
Obstipation Sehr häufig (32.1%)
Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
Abdominalschmerz c Häufig
Stomatitis d Häufig
Dyspepsie Häufig
Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
Mundtrockenheit Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Bilirubinwert im Blut erhöht k Häufig
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht k Häufig
Aspartataminotransferase (AST) erhöht k Häufig
Alkalische Phosphatase (AP) erhöht k Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Ausschlag e Häufig
Alopezie Häufig
Trockene Haut Häufig
Pruritus f Häufig
Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Kreatininwert im Blut erhöht k Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
Arthralgie Häufig
Muskelspasmen Gelegentlich
Muskelschwäche Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
Schleimhautentzündung Häufig
Fieber Häufig
Ödem i Häufig
Unwohlsein Häufig
Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt Häufig
Gewicht erhöht Gelegentlich
Hinweise:
a Zusammengefasst: Lungeninfektion, atypische Pneumonie und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
b Zusammengefasst: Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Hypästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie
c Zusammengefasst: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen und epigastrische Beschwerden
d Zusammengefasst: Glossitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus und Gingivitis
e Zusammengefasst: makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, papulöser Ausschlag und Erythem
f Zusammengefasst: generalisierter Pruritus
g Zusammengefasst: Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und Nackenschmerzen
h Zusammengefasst: Asthenie
i Zusammengefasst: Ödem und Ödem peripher
j Zusammengefasst: Schmerzen an der Katheterstelle, Entzündung an der Katheterstelle, katheterstellenbedingte Reaktion, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Infektion an der Katheterstelle, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Phlebitis an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle
k Labordaten für Grad ≥ 3 ungeachtet des Zusammenhangs
Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket-Studie gemeldet.
Tabelle 4: Laborwertabweichungen, die bei ≥10% der Patienten auftraten, ungeachtet des Zusammenhangs
Kategorie Prozentualer Anteil
Alle Patienten (n=554)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen
(Grad 3/4)
Neutropenie *
<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
Lymphopenie
<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
Leukopenie
<2‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
Anämie
<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
Thrombozytopenie
<50‘000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
ALT erhöht 6.4
AST erhöht 3.3
AP erhöht 4.5
Bilirubin erhöht 2.4
* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
** NCI- CTCAE v 4.0 / NCI- CTCAE v 3.0
Anwendung von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab
Die Sicherheit von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab wurde in IMforte untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der 242 Patienten mit ES-SCLC ohne Progression der Erkrankung nach der Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin 3.2 mg/m2 i.v. und Atezolizumab 1200 mg i.v. an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zu einem Krankheitsfortschritt oder inakzeptabler Toxizität erhielten.
Bei den 242 Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, betrug die mediane Dauer der Lurbinectedinexposition 4.4 Monate.
Die häufigsten Nebenwirkungen inkl. Laborwertabweichungen (≥20%) waren Lymphopenie (57.3%), Thrombozytopenie (54.8%), Anämie (48.5%), Leukopenie (38.6%), Übelkeit (37.6%), Neutropenie (37.2%), Ermüdung/Asthenie (34.3%), erhöhte alkalische Phosphatase (30.7%), verringertes Natrium (28.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (28.2%), verringertes Kalzium (26.1%), erhöhte Aspartataminotransferase (25.8%), erhöhtes Kreatinin (Labor: 22.1%), verringertes Magnesium (20.6%) und verringertes Albumin (20.1%).
Bei 5% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf. Zu diesen zählten Herz-Kreislauf-Stillstand, Myokardinfarkt (jeweils 2 Patienten), COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, virale Pneumonie, Sepsis, Neutropenie, Infektion des vaskulären Zugangssystems und febrile Neutropenie (jeweils 1 Patient).
Bei 34.1% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei über 2% auftraten, waren Pneumonie (2.9%), Atemwegsinfektion (2.1%), Dyspnoe (2.1%) und verminderte Thrombozytenzahl (2.1%).
Die Behandlung mit ZEPZELCA wurde bei 5.8% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen permanent abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein permanentes Absetzen von ZEPZELCA erforderten, waren eine verringerte Neutrophilenzahl und Anämie (jeweils 1.2%).
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit ZEPZELCA führten, traten bei 28.9% der Patienten auf, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2%), die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie (5.04%), Ermüdung/Asthenie (4.6%), verringerte Neutrophilenzahl (3.3%), verminderte Thrombozytenzahl (2.9%), COVID-19 und Neutropenie (jeweils 2.1%).
Zu einer Reduktion der ZEPZELCA-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 16.1% der Patienten, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten. Zu den Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderten und bei ≥2% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, gehörten eine verringerte Thrombozytenzahl (3.3%), Ermüdung/Asthenie (3.1%), Übelkeit (2.1%) und Erbrechen (2.1%).
Bei insgesamt 16.9% aller Patienten im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm (n = 242) in der IMforte-Studie kam es zu (Thrombo-) Phlebitis/vaskulären Entzündungsereignissen jeden Grades verglichen mit 0.8% im Atezolizumab-Arm von IMforte (n = 240), 2.9% im Atezolizumab-Monotherapie-Pool (n = 3178) und 5.8% im Lurbinectedin-Monotherapie-Pool (n = 554). Die Mehrzahl aller Ereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm wurde als prüfpräparatbedingt eingestuft, insbesondere in Bezug auf Lurbinectedin (absolut 9.5%/relativ 56%), und erforderte Behandlung (11.2%/66%). Die meisten Fälle im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm betrafen Phlebitis und nicht weiter bestimmte Thrombophlebitis. Die Mehrzahl aller (Thrombo-)Phlebitis-/vaskulären Entzündungsereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm war von Grad 1 bis 2 (absolut 15.7%/relativ 93%) sowie nicht schwerwiegend (15.2%/90%) und die Mehrzahl klang bis zum Datenstichtag ab (56.1%). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten betrug etwa 3 Monate und der mediane Zeitraum vom Auftreten bis zum Abklingen betrug 79 Tage, wobei Phlebitis und Thrombophlebitis als häufigste Fälle schneller abklangen (etwa 1 bis 1.5 Monate).
Die in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabellen 5 und 6 angegeben.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und "Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)" . Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in IMforte mit Lurbinectedin und Atezolizumab behandelt wurden
Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig Infektion der
oberen Atemwegea;(al
le Grade: 10.3%;
Grad 3–4: 0)
Häufig COVID-19b; Atemwegsi
nfektionc; Pneumonie
; Harnwegsinfektiond
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämiee (alle
Grade: -48.5%; Grad
3–4: 12.0%); Thrombo
zytopeniee (alle
Grade: 54.8%; Grad
3–4: 14.1%);Neutrope
niee (alle Grade:
37.2%; Grad 3–4:
17.3%);Leukopeniee
(alle Grade: 38.6%;
Grade 3–4: 10.4%)Lym
phopeniee (alle
Grade: 57.3%; Grad
3–4: 18.3%)
Erkrankungen des endokrinen Systems
Häufig Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Appetitminderung
(alle Grade: 18.2%;
Grad 3–4: 0.8%);Hypo
magnesiämiee (alle
grade: 20.6%; grade
3-4: 1.3%);Hyponatri
ämiee (alle Grade:
28.6%; Grad 3–4:
4.1%);Hypokalzämiee
(alle Grade: 26.1%;
Grad 3–4: 4.2%)
Häufig Gewicht erniedrigt
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Periphere Neuropathi
ef; Schwindel;
Kopfschmerz
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Phlebitisg (alle
Grade: 16.9%; Grad
3–4: 1.2%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig Dyspnoe (alle
Grade: 10.7%; Grad
3–4: 2.5%)
Häufig Husten; Pneumonitis
und immunvermittelte
Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit (alle
Grade: 37.6%; Grad
3–4: 2.9%); Diarrhö
(alle Grade: 15.7%;
Grad 3–4: 0.4%);
Erbrechen (alle
Grade: 14.9%; Grad
3–4: 0.8%); Obstipat
ion (alle Grade:
12.8%; Grad 3–4: 0)
Häufig Abdominalschmerzh
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Pruritus, Ausschlag
Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes
Sehr häufig Muskuloskelettale
Schmerzeni (alle
Grade: 15.7%; Grad
3–4: 0.8%)
Häufig Arthralgie
Allgemeine Störungen und Zustände im Bereich der Verabreichungsstelle
Sehr häufig Ermüdungj (alle
Grade: 34.3%; Grad
3–4: 5.0%)
Häufig Ödemk; Fieber
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig ALT erhöhtl (alle
Grade: 28.2%; Grad
3–4: 3.3%);AST
erhöhtl (alle
Grade: 25.8%; Grad
3–4: 2.5%);alkalisch
e Phosphatase im
Blut erhöhtl (alle
Grade: 30.7%; Grad
3–4: 1.3%); immunver
mittelte Hepatitis
(Diagnose und
Laboranomalien –
alle Grade: 11.2%;
Grad 3–4: 3.7%);
Albumin erniedrigt
(alle Grade: 20.1%;
Grad 3–4: 1.3%)
Häufig Gamma-GT erhöht
(3.3%)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Depression
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig Kreatinin im Blut
erhöhtn (alle
Grade: 22.1%; Grad
3–4: 2.5%)
Häufig Nierenversagen,
akute Nierenschädigu
ng, immunvermittelte
Nephritis, und
Nephropathie oder
Nierenerkrankung
oder Nierenfunktions
beeinträchtigung
Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten
unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache und auf Verschlechterungen von
Laborwertabweichungen gegenüber dem Ausgangswert. UE, die bei ≥ 5 % der
Patienten auftraten, sowie Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem
Ausgangswert verschlechterten und bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, sind
eingeschlossen. Es wurden mehrere zusätzliche bevorzugte Begriffe
aufgenommen, da die Häufigkeit der Beobachtung unter der Kombination aus
Atezolizumab + Lurbinectedin höher als unter der Monotherapie mit
Atezolizumab war. a Einschliesslich oberer Atemwegsinfektion,
Nasopharyngitis, Pharyngitis, viraler oberer Atemwegsinfektion, und Katarrh.
b Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie. c Einschliesslich
Atemwegsinfektion, Bronchitis, Grippe, positiver Respirovirus-Tests. d
Einschliesslich Harnwegsinfektion, Zystitis. e Laborwertabweichungen, die
sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten. f Einschliesslich
Hypoästhesie, peripherer Neuropathie, Parästhesie, peripherer sensorischer
Neuropathie. g Einschliesslich Phlebitis, Phlebitis an der Injektionsstelle,
Thrombophlebitis, Thrombose, Arteriosklerose, tiefe Venenthrombose,
Vena-Cava-superior-Syndrom, chemische Phlebitis, intermittierende
Claudicatio, periphere arterielle Verschlusskrankheit,
Vena-subclavia-Thrombose. h Einschliesslich abdominaler Beschwerden,
abdominaler Distension, abdominaler Schmerzen, oberer abdominaler Schmerzen.
i Einschliesslich Rückenschmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen,
muskuloskelettaler Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in
Extremitäten. j Einschliesslich Asthenie, Ermüdung. k Einschliesslich Ödem,
peripheres Ödem. l Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert
verschlechterten.
Tabelle 6: Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥20% der Patienten mit SCLC im extensiven Stadium auftraten, die in IMforte ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten
Laborwertabweichung ZEPZELCA mit Atezolizumab N = 242
Alle Grade (%) Grad 3–4 (%)
Hämatologie
Verminderte Lymphozyten 57.3 18.3
Verminderte Thrombozyten 54.8 14.1
Vermindertes Hämoglobin 48.5 12
Verminderte Leukozyten 38.6 10.4
Verminderte Neutrophile 37.2 17.3
Chemie
Erhöhte alkalische Phosphatase 30.7 1.3
Vermindertes Natrium 28.6 4.1
Erhöhte ALT 28.2 3.3
Erhöhte AST 25.8 2.5
Vermindertes Kalzium 26.1 4.2
Erhöhtes Kreatinin 22.1 2.5
Vermindertes Magnesium 20.6 1.3
Vermindertes Albumin 20.1 1.3
Grade gemäss NCI CTCAE v5.0
Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Meldungen nach Markteinführung
Gelegentlich ist über Fälle von Extravasation im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden. In wenigen Fällen wurde über Gewebsnekrosen berichtet, die ein Debridement erforderlich machten.
Selten ist über Fälle von Rhabdomyolyse im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.
Selten ist über Fälle von Tumorlysesyndrom im Rahmen der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung berichtet worden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Knochenmarksuppression (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Lebertoxizität
In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tage behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Weitere Spezialpopulationen
Ältere Patienten (Alter ≥65 Jahre)
Basierend auf der pivotalen Basket-Studie traten während der Behandlung mit Lurbinectedin, die folgenden unerwünschten Wirkungen des Grads ≥3 mit einer Häufigkeit von >5% auf: Ermüdung (18.9%), febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (8.1%), periphere Neuropathie (5.4%); Dyspnoe (8.1%); Hyperglykämie (5.4%); Pneumonie (5.4%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: febrile Neutropenie (10.8%), Sepsis (10.8%), Hyponatriämie (5.4%), periphere Neuropathie (5.4%) und Pneumonie (5.4%).
Während der Behandlung aufgetretene Laborwert-Anomalien des Grads ≥3, die mit einer Häufigkeit von >5% auftraten, waren: Neutropenie (59.5%), Lymphopenie (54.1%), Leukopenie (37.8%), Anämie (13.5%) und Thrombozytopenie (10.8%).
Von den 242 Patienten mit ES-SCLC, denen ZEPZELCA und Atezolizumab in IMforte verabreicht wurde, waren 124 (51%) mindestens 65 Jahre alt und 29 (12%) mindestens 75 Jahre alt.
Tabelle 7: Vergleichende Zusammenfassung für Patienten <65 Jahren im Vergleich zu ≥65 Jahren, die Atezolizumab + Lurbinectedin erhielten
<65 Jahre (N = 118) ≥65 Jahre (N = 124)
Patienten mit ≥1 UE 112 (94.9%) 123 (99.2%)
UE Grad 3–4 38 (32.2%) 62 (50.0%)
UE Grad 5 7 (5.9%) 5 (4.0%)
Schwerwiegendes UE 34 (28.8%) 49 (39.5%)
Zum Abbruch von ZEPZELCA führendes UE 2 (1.7%) 12 (9.7%)
Zu Dosisveränderung/-unterbrechung von ZEPZELCA 41 (34.7%) 49 (39.5%)
führendes UE
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf
der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse jeder
Ursache.
UE jeden Schweregrads (alle Ereignisse), die bei älteren Patienten ≥10% häufiger auftraten, umfassten Anämie und Muskel-Skelett-Schmerzen. UE mit Grad ≥3, die bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftraten, waren Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Arthralgie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftretende schwerwiegende UE war Neutropenie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger zum Behandlungsabbruch führende UE war Neutropenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungBei Verdacht auf Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Myelosuppression zu überwachen und die Leberenzyme sind zu beobachten. Gegebenenfalls müssen unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
Eine Hämodialyse führt voraussichtlich nicht zu einer vermehrten Elimination von ZEPZELCA, da Lurbinectedin in hohem Mass (99%) an Plasmaproteine gebunden und die renale Exkretion vernachlässigbar ist.
Ein Antidot für eine Überdosis ZEPZELCA ist nicht bekannt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XX69 - Andere antineoplastische Mittel
Wirkungsmechanismus
Lurbinectedin (ZEPZELCA) ist ein Alkylans, das an Guaninreste in der kleinen Furche der DNA bindet. Die Adduktbildung führt zu einer Biegung der DNA-Helix in Richtung der grossen Furche und kann die Bindung/Aktivität von Transkriptionsfaktoren hemmen. Diese Prozesse führen zur Unterbrechung des Zellzyklus und zur Apoptose der Zelle.
Lurbinectedin hemmte die Makrophagen-Infiltration bei in Mäusen implantierten menschlichen Tumoren.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung unter Lurbinectedin wurde bei 39 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung beurteilt. Bei einer Lurbinectedin-Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage wurde keine starke Wirkung (>10 ms) auf das QTc-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes kleinzelliges Lungenkarzinom (ZEPZELCA als Monotherapie)
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 105 SCLC-Patienten ohne ZNS-Beteiligung mit 3.2 mg/m2 ZEPZELCA behandelt, welches als 60-minütige i.v.-Infusion verabreicht wurde, die alle 21 Tage wiederholt wurde. Von den 105 behandelten Patienten waren 60% männlich, 75% kaukasischer Abstammung und 92% wiesen einen ECOG-PS von 0 oder 1 auf. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 40-83 Jahre; 35% waren ≥65 Jahre alt). Zwei der 105 behandelten Patienten (2%) hatten sich zuvor einem chirurgischen Eingriff unterzogen (kurative Resektion bei einem Patienten). 76 Patienten (72%) hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten hatten vorher im Median eine Chemotherapielinie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten.
Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse fortgeführt: Tumorprogression; inakzeptable Toxizität; Behandlungsaufschub von >21 Tagen ab dem vorgesehenen Behandlungstermin (ausgenommen im Fall eines klaren klinischen Nutzens, mit Genehmigung des Sponsors); Notwendigkeit von >2 Dosisverringerungen; interkurrente Erkrankung, deren Tragweite eine sichere Fortsetzung der Studienteilnahme ausschliesst; erheblicher Prüfplanverstoss, welcher das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den teilnehmenden Patienten beeinträchtigen könnte; Entscheidung des Prüfarztes; Nichteinhalten der Studienbestimmungen; Widerspruch des Patienten.
Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
Parameter Gesamt (n=83)
Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (PA) 41.0 (30.3-52.3)
Gesamtansprechrate, % (CR+PR) (95%-KI) (IRC) 33.7 (23.7-44.9)b
Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (PA) 5.3 (3.5-5.9)
Ansprechdauer, Median, Monate (95%-KI) (IRC) 5.1 (4.8-5.9)
Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (PA) 69.9 (58.8-79.5)
Krankheitskontrollrate, % (95% KI) (n=83) (IRC) 67.5 (56.3-77.4)
Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (PA) 4.0 (2.6-4.7)
PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (PA) 36.7 (26.0-47.2)
Median PFS, Monate (95% KI) (n=83) (IRC) 3.7 (2.6-4.6)
PFS nach 6 Monaten, % (95% KI) (IRC) 32.8 (22.2-43.5)
Median OS, Monate (95% KI) (n=83) 10.2 (7.6-12.0)
OS nach 12 Monaten, % (95% KI) 39.4 (28.6-50.1)
KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt,IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
Kleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ZEPZELCA mit Atezolizumab)
Die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab wurde in IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie mit 483 Patienten mit ES-SCLC in der Erstlinie, untersucht. Die Teilnehmenden kamen für die Randomisierung infrage, wenn bei ihrer Erkrankung nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag und sie einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab oder Atezolizumab allein. Sofern nicht kontraindiziert wurde die Primärprophylaxe mit G-CSF im Prüfplan für Patienten, die dem Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumab zugewiesen wurden, insgesamt bei 84% der Patienten, verabreicht.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ECOG Performance-Status >1, ZNS-Metastasen (in der Vorgeschichte oder aktuell), einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Erhalt von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung, unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion, mit geplanter konsolidierender Thoraxbestrahlung, unkontrolliertem Pleura- oder Perikarderguss/Aszites, mit Läsionen, die eine palliative Radiotherapie erforderten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten aus der Induktionstherapie von Grad >1. Die Randomisierung wurde nach ECOG Performance-Status (0 vs. 1), LDH (≤ULN vs. >ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger prophylaktischer kranialer Bestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
-ZEPZELCA 3.2 mg/m2 i.v. mit Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
-Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
Die primären Outcome-Parameter für die Wirksamkeit waren das OS und das von einer unabhängigen Beurteilungsinstanz bewertete PFS gemäss RECIST v1.1 in der randomisierten Population.
Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert, davon 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumab und 241 in den Atezolizumab-Arm. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Spanne: 35 bis 85 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten war weiss (81.6%), 12.8% waren Asiaten, 6.6% waren hispanischer Abstammung und weniger als 1% waren schwarz. Die meisten Patienten waren männlich (62.5%) und 97.5% waren Raucher oder frühere Raucher. Der ECOG Performance-Status vor Therapiebeginn war 0 (42.9%) oder 1 (57.1%).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 15 Monate. Für die Behandlung mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (stratifizierte HR: 0.73 [95%-KI: 0.57, 0.95]; p = 0.0174, medianes OS: 13.2 Monate gegenüber 10.6 Monaten) und des IRF-bewerteten PFS (stratifizierte HR: 0.54 [95%-KI: 0.43, 0.67]; p <0.0001, medianes PFS: 5.4 Monate gegenüber 2.1 Monaten) im Vergleich zu Atezolizumab allein nachgewiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der Primäranalyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte (Primäranalyse)
Lurbinectedin mit Atezolizumab N=241
Atezolizumab N=242
Gesamtüberleben1
Todesfälle (%) 113 (46.7%) 136 (56.4%)
Median, Monate 13.2 10.6
(95-%-KI) (11.9, 16.4) (9.5, 12.2)
Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.73 (0.57, 0.95)
p-Wert3, 6 0.0174
OS-Rate nach 12 Monaten 56.3% 44.1%
Progressionsfreies Überleben1, 4, 6
Anzahl der Ereignisse (%) 174 (71.9%) 202 (83.8%)
Median, Monate 5.4 2.1
(95-%-KI) (4.2, 5.8) (1.6, 2.7)
Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.54 (0.43, 0.67)
p-Wert3, 7 <0.0001
PFS-Rate nach 6 Monaten 41.2% 18.7%
PFS-Rate nach 12 Monaten 20.5% 12%
1 Gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 2
Stratifiziert nach ECOG Performance-Status, LDH-Wert,
Vorhandensein von Lebermetastasen und vorgängiger
prophylaktischer kranialer Bestrahlung 3 Basierend auf
dem stratifizierten Log-Rank-Test 4 Wie von der
unabhängigen Beurteilungsinstanz bestimmt 5 Nach
RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors v1.1) 6 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha
von 0.0313 (zweiseitig) für diese OS-Zwischenauswertung.
7 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.001
(zweiseitig) für diese PFS-Endauswertung. KI =
Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben;
OS = Gesamtüberleben.
In der deskriptiven OS-Analyse, ca. 6.5 Monate nach der Primäranalyse, betrug die Hazard Ratio (95-%-KI) 0.81 (0.65, 1.01) [Todesfälle 159 (65.7%) im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und 169 (70.1%) im Atezolizumab Arm]. Die Ergebnisse der explorativen OS-Subgruppenanalyse waren generell konsistent mit denen der Studienpopulation (N=483).
Die OS Hazard Ratio (95-%-KI) in der Subgruppe von Patienten mit ECOG PS 0 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in die Phase der Induktionsbehandlung und zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Phase der Erhaltungsbehandlung betrug jeweils 1.21 (0.84, 1.74) und 0.99 (0.70, 1.40), und betrug 1.03 (0.73, 1.46) bei Patienten <65 Jahre [Subgruppengrössen 40 - 43% der Studienpopulation].
Mehr Patienten im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm der IMforte Studie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse eine Erstprogression im Gehirn (16.1%) im Vergleich zum Atezolizumab Arm (7.9%). Bei Patienten mit Erstprogression im Gehirn gab es keinen Hinweis auf eine schnellere Krankheitsprogression im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm. Eine Folgeradiotherapie des Gehirns wurde bei 24.0% im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und bei 14.5% im Atezolizumab Arm erfasst und ein operativer Folgeeingriff am Gehirn bei 2.1% vs 0% der Patienten.
Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer Lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von Lurbinectedin beobachtet.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das typische Distributionsvolumen von Lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
Metabolismus
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von Lurbinectedin verantwortlich ist.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von Lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
Exkretion
Radioaktiv markiertes Lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem Lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von Lurbinectedin haben.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Nach Verabreichung von 3.2 mg/m2 bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=9, Gesamtbilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis ≤1.5×ULN und AST = beliebig) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lurbinectedin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz festgestellt.
Mässige Leberinsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n=8, Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, eine Abnahme (23%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 0.77, 90% KI: 0.47-1.28).
Schwere Leberinsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (n=6, Gesamtbilirubin >3×ULN), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, ein Anstieg (16%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 1.16, 90% KI: 0.67-2.00).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Die Hauptzielorgane für Toxizität in den präklinischen Spezies (Ratte, Hund und Affe) waren das hämatopoietische System, Gastrointestinaltrakt und Leber. Weitere Befunde betrafen Nieren, Herz (myokardiale Degeneration), Injektionsstellen und männliche Reproduktionsorgane (siehe "Reproduktionstoxizität" ). Die Befunde traten bei Dosierungen unterhalb der klinischen Dosierung auf.
Genotoxizität
Lurbinectedin ist genotoxisch in Säugetierzellen.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Lurbinectedin durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien traten bei Ratten und Hunden bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosierung Hodenatrophie und Hypospermie auf.
In Studien an trächtigen Ratten, die ZEPZELCA als Einzeldosis von 0.6 mg/m2 (entspricht etwa 20% der geschätzten Dosis von 3.2 mg/m2 beim Menschen) während der Organogenese erhalten hatten, wurden eine embryofötale Letalität von 100% sowie klinische Anzeichen von maternaler Toxizität wie Gewichtsabnahme/-zunahme und verminderte Nahrungsaufnahme festgestellt.
Sonstige HinweiseZEPZELCA kann mit oder ohne Inline-Filter verabreicht werden. Bei Verwendung von Infusionsleitungen mit Inline-Filtern werden Polyethersulfon(PES)-Filter mit einer Porengrösse von 0.22 μm empfohlen.
Verwenden Sie keine Inline-Nylonmembranfilter, wenn die rekonstituierte ZEPZELCA-Lösung mit 0.9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wird. Die Adsorption von ZEPZELCA an den Nylonmembranfiltern wurde beobachtet, wenn 0.9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung als Verdünnungsmittel verwendet wurde.
Die verdünnte ZEPZELCA-Lösung ist kompatibel mit:
-Behältern aus Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Mischungen).
-Infusionssets aus PVC (nicht-DEHP-haltig), Polyurethan und Polyolefin (Polyethylen, Polypropylen und Polybutadien).
-Leitungsfiltern aus Polyethersulfon mit Porengrössen von 0.22 µm.
-Implantierbaren Venenzugangssystemen mit Anschlüssen aus Titan und Kunststoffharz und mit Venenkathetern aus Polyurethan oder Silikon.
Inkompatibilitäten
-Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Verdünnungsmitteln gemischt werden.
-Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden nach erfolgter Rekonstitution und Verdünnung (einschliesslich der Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde und die Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C gelagert wird. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Jede Restmenge soll verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
ZEPZELCA ist ein Zytostatikum. Befolgen Sie die entsprechenden Verfahren für die Handhabung und Beseitigung.
Bereiten Sie die Infusionslösung mittels aseptischer Technik folgendermassen vor:
-Injizieren Sie 8 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche, um eine Lösung mit 0.5 mg/ml Lurbinectedin herzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis eine vollständige Auflösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung und praktisch frei von sichtbaren Partikeln.
-Kontrollieren Sie die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung mit 9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung.
-Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:
Volumen (ml) = Körperoberfläche (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)
0.5 mg/ml
-Zur Verabreichung über einen Zentralvenenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%)-Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
-Zur Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und überführen Sie sie in einen Infusionsbehälter mit mindestens 250 ml Verdünnungsmittel (9-mg/ml-(0.9%-)Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50-mg/ml-(5%-)Glucose-Injektionslösung).
Zulassungsnummer67729 (Swissmedic)
PackungenZEPZELCA 1 x 4 mg Durchstechflasche (A)
ZulassungsinhaberinPharmaMar AG
c/o OBC Suisse AG
Aeschengraben 29
4051 Basel
Stand der InformationNovember 2025
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